Teratogeneza
In urma actiunii factorilor agresivi din mediu extern si interactiunea asupra produsului d conceptie, si a elementelor care premerg produsul d conceptie pot aparea modificari morfologice si structurale la nivelul organismului nou format.
Practic nasterea unui copil normal este rezultanta a 4 factori:
1.gametogeneza,fecundatia si formarea zigotului
2.primele stadii de dezvoltare si nidatie
3.histodiferentiere si organogeneza
4.crestere intrauterina
Interconditionarea factorilor genetici in formarea noului organism=> dualitatea genotip-mediu
Daca se depaseste limita acestor interferente (toleranta individuala de specie) rezultatul este aparitia unui produs d conceptie anormal, aparitia displaziilor sau malformatiilor
In cadrul displaziilor exista 2 grupe:
a)morfodisplazii=fenocopii= modificarea de conformatie( constitutive) prin modificare de forma si nr a organelor. agentul agresiv actioneaza in embriogeneza=> fenocopii
b)histodisplazii= modificari de constitutie, d arhitectura, de citologie celulara- determina modificari organice,in acest caz originea este strict gametica=>gametomutatii
DECI: fenocopiile sunt morfologic modificari care pot mima un sindrom gametic, dar nu au determinism genetic, nu sunt transmisibile, nu au caracter ereditar.
gametomutatiile au ca rezultat histodisplaziile, originea lor este modificarea mat genetic=> caracter ereditar.
O malfotmatie existenta poate orienta asupra recurentei acesteia in cursul generatiilor sau asupra singularitatii sale.
Din punct de vedere etiologic factorii nocivi care actioneaza asupra produsului d conceptie determina acele morfodisplazii care fac apanajul teratogenezei, iar factorii agresivi=teratogeni si factorii care actioneaza asupra mat genetic ereditar care au ca rezultat gametomutatiile fac apanajul mutagenezei=fac mutagen.
In teratogeneza factorul nociv poate actiona printr-un nr variabil de procese patogenice, rezultatul fiid modificarea de crestere hipo/hiper asincronisme, modificari celulare, alterari ale proceselor morfogenetice, pot duce pana la moartea celulara.
Indicatorii potentialului teratogen:
1.alterarea morfogenezei
2.alterarea functiilor SNC
3.infertilitare
4.deficit d crestere prenatal
5.efectul cancerigen
6.efect mutagen
Limita intre teratogeneza si mutageneza este ambigua
In etiologia factorilor teratogeni pot fi clasificati in:
1.ecologici
2.genetici
3.interactiunile intre predispozitia genetica si factorii de mediu
Actiunea factorilor teratogeni se face prin intermediul organismului matern(in majoritatea cazurilor, numai in cazuri rare este exclusa) , din aceasta cauza poate determina o paleta extinsa de manifestari ce pot determina: anularea fact nocivi atenuarea fac nocivi modificari metabolice care sunt cele e vor afecta produsul d conceptie, pot fi simple disfunctii sau aparitia unor metaboliti nocivi. Factorii externi nu au influenta asupra organismului matern sau actiune directa asupra produsului d conceptie( io am scris- fac externi nu ar influenta dar in uram interactiunilor determina aparitia unui factor care este chiar nociv)
nemodicari asupra produsului d conceptie.
Sensibilitatea individuala=consteleatia genetica a fatului ce va explica in final variabilitatea aspectelor nocive ale teratogenilor. Intr-o periada de maxima sensibilitate(in ontogeneza) procesele celulare si metabolism sunt in plina desgfasurare cu intensitate maxima=> sensibilitate deosebita fata d teratogeni. Pe masura e inainteaza in varsta sensibilitatea se reduce.
Teratogeni ecologici - factori fizici
- factori chimic medicamentosi
- materni
- biologici
Factori fizici: radiatiile ionizante: -relativ frecvent implicate si vizeaza toate aspectele morfodisplaziilor(atat mutagen cat si oncogen)
- actiunea lor este in functie d momentul in care actioneaza si doza de expunere => in gametogeneza sau ulterior-efect mutagen
in (pre)gestatie-efect teratogen
in gestatie si dupa extaruterin- efect oncogen( p linii celulare)
- la om sensibilitate este intre 2-7 saptamani( 50% din cazurile d morfodisplazii cu origine de radiatii)
-intre 0-2 sapt efect letal sau nedeterminabil si embrionul se va dezvolta normal=> " tot sau nimic" (de ce? in cazul in care expunerea la radiatii este in doza mare atunci interfera in procesele celulare=>moartea celulei; daca doza lor este redusa cel afectate mor dar pot fi inlocuite d celelalte celule din embrion;
-dupa luna a 3a de sarcina de obicei afectarea este functionala cu perturbatii d crestere( ex: o doza d peste 200rem va determina intarzierea cresterii, afectari ale SNC
-de obicei expunerea este accidentala sau terapeutica(investigatii, radiologie)
Expunerea terapeutica:
radioscopia- o expuenere pe o perioada de cateva minute la actiunea radiatiilor X. Este cea mai nociva;
tomografia computerizata;
RNM- nu se refera la radiatii ionizante , nu ar avea efect (dar nu e cert)
radiografia-efect redus
ecografia e singura fara efect
Factori termici- o expunere timpurie in embriogeneza poate avea efect teratogen asupra embrionului(dem experimental). Pentru specia umana discutabil. Starile febrile prelungite(=hiperpirexie) in perioada timpurie pot fi cauza ca etiologia unor malformatii.
Factori mecanici
Influente asupra morfogenezei fetale.
ex:cantitate redusa d lichid amniotic(oligohidramnios), prezenta unor benzi fibroase in interior(=bride amniotice), malformatii uterine, sarcinile multiple=> pot determina aparitia unor morfodisplazii: onfalocel, picior in crosa, defecte de dezvoltare atipice, amputari de membre.
Factori chimici medicamentosi
Perturba cresterea celulelor, deregleaza procesele morfogenetice ajungand pana la moarte/distructie celulara. In cazul factorilor chimici medicamentosi interventia organismului matern (sistemul placentar) este primordiala; pentru a ajunge la fat factorii nocivi trebuie sa stabata metabolismul matern dar si bariera placentara fiind supus interventiei mecanismelor enzimatice. Placenta este un organ cu functii multiple e se comporta ca o membrana semipermeabila lipoproteica si ca organ cu procese metabolice, hormonale si secretorii proprii. Ea va permite sau nu va permite trecerea factorilor teratogeni sau metabolitilor nocivi. In cazul in care functioneaza ca un organ cu formare de substante bioactive, rezultatul poate fi aparitia unor substante anormale care actioneaza p dezvolatrea embriofetala.
Trecerea factorilor chimici medicamentosi la nivel placentar este conditionata d 5 elemente:
1.greutatea moleculara- substantele pana in 600 daltoni pot trece fara probleme prin placenta( ex. anticoagulante, dicumarinele-trombostop sub 600, heparina=600 nu trece).
2.gradul d ionizare al teratogenului- dak este neutru trecerea este facila, daca are grad mare d ionizare trecerea este dificila
3.gradul d solubilitate-cele liposolubile trec usor fata d cele hidrosolubile.
4.concentratia substantelor in sangele matern si realizarea unui echilibru intre concentratia sistemului matern si a sistemului feto-placentar. Posibil ca in cazul in care scad la nivel matern sa aiba loc o trecere inversa d la fat la mama.
5.sisteme tranportoare
Factorii chimici medicamentosi s clasifica in mai multe categorii:
1.factori ambientali- s gasesc in mediu, ca urmare a activitatii agroindustriale(fungicide, ierbicide, solventi)
2.din cazul terapeutic (obisnuit)- limitarea folosirii factorilor chimici medicamentosi
3.factori care sunt exclusi in dezvoltarea embriofetala ex:talidomida este cel mai teratogen=> standard d teratogenitate , este sedativ
4.culturali -alcool etilic=> sindrom etilic fetal=> afecteaza grav SNC (daca mama consuma constant in timpul sarcinii
-fumatul (activ/pasiv)=> scadere in greutate, limitarea cresterii, prematuritate posibil moarte fetala
-droguri efect teratogen in prima parte a sarcinii sau metabolic in dezvoltare.
Factorii biologici
Factorii biologici sunt reprezentati de agenti infectiosi:
-virali: rubeolic, herpetic (1 si 2), citomegal;
-bacterieni:ricketsi(bacteroid), treponema(=>sifilis), microplasme, streptococi;
-parazitari:toxoplasma, listeria, brucella;
Factori materni
1.varsta materna, peste 40 d ani predispune aparitia unor malformatii datorate schimburilor materno-fetale, modificari vasculare, posibil anomalii cromazomiale.
Sumarea factorilor subliminari poate determina aparitia mutatiei
sindroame genetice:Down-nondisjunctie. In cazul sindromuli Down, de origine materna, ovocitele alaturi de celulele nervoase vor fi cele mai batrane; ovocitele vor fi la varsta d 35 d ani (sumare).
2.schimburi materno fetale-modificari de troficitate la nivelul mio/endometrial, inabilitatea d adaptare a vascularizatiei
3.patologia tumorala uterina
4.starea d nutritie-deficiente vitaminice, hormonale si proteice; crestere in greutate d 12-l4 kg in functie d talie (in timpul sarcinii);
5.stari patologice materne- diabetul insulino dependent =>morfodisplazii si mortalitate d 2-3 ori mai mare (mult mai mici sunt sansele in care diabetul este controlat si condus bine;
-fenilcetonuria-lant metabolic incomplet=> acizi toxici
6. antecedente obstreticoginecologice- multiparitate( peste 4 sarcini risc mai mare), avorturi multiple.
Factori genetici
1. constitutia genetica a embrionului- accidente in gametogeneza, modificari in aparatul genetic embrionar;
2.gene mostenite d la genitori implicate in controlul si sinteza proteica
-rol constitutiv,
-de inductori morfogenetici;
-procesul d sinteza este intens in dezvoltarea embriofetala, agentii teratogeni care perturba determina alterarea in structura si functiile mecanismelor genetice d dezvoltare;
-modificarile genetice asupra proteinelor cu rol d inductor morfogenetic (d la tertiar) rezultatul vor fi morfodisplaziile;
accidente in gametogeneza - numarul si structura cromozomilor: nondisjunctii, anomalii ale structurii parentale, erori genetice, boli d predispozitie, varsta materna;
modificari ale aparatului genetic in celula embrionara - nondisjunctiile sunt rezultate ale mitozei( teratogeneza) care apar in faze timpurii=> mozaicuri cromozomiale cu morfidisplazii=> coexistenta d linii celulare normale si anormale, in functie d momentul in care actioneaza factorul respectiv(ex. Down)
din punct d vedere al fenotipului nu exista o corelare intre mozaic si morfotip(fenotip)- conteaza locul si momentul aparitiei(la nivelul actodermului- la sist nervos)
determinate d clivajul embrionar in stadiul d disc embrionar, foite etc =>aparitia sarcinilor gemelare, determina aparitia anomaliilor prin clivaj asimetric
- cu cat clivajul s face mai timpuriu este mai redusa incidenta malformatiilor
- cu cat este mai tarziu cu atat posibilitatea unei asimetrii este mai mare(gemeni monozigoti)
Mecanisme teratogenice
-explica efectul teratogen:
1.proces general teratogen
2.procese legate d sensibilitati diferentiate
1.actiunea lor este fie la nivel matern , fetal sau placentar sau intricat
-la nive matern ca mecanism teratogen este de blocare a unei constituente esentiale; ex:aparitia antimetabolitilor (antifolice-antagonisti ai acidului folic)metaboliti toxici (actineaza la nivel fetal)
-embrion si fat- d agent nemodif sau modif metabolizat; datorat imaturizarii enzimatice si excretorii a fatului; poate persista la niv fetal prin reciclare;
-placentar;
-intricat(d obice);
2.s descriu 2 categorii de factori care conditioneaza comportarea embrionului la actinunea agentilor teratogeni:
a)cronologici-sensibilitatea si receptia e determinata d momentul actiunii, depinde d:
-fazele ciclului celular in care s produce. Cinetica celulei embrionare. Actioneaza p toata perioada ciclului celular=teratogeni ciclu dependenti(citostaticele); teratogeni faza-dependenti-numai intr-o faza(agenti alchilanti,agenti radiocinetici)
-cronologia aparitiei primordiilor d organ la care poate interfera teratogenul.Calendarul teratologic. Expresia legaturii tertogn-morfodisplazia unui organ, raportat la derularea diferentierii. teratogenii nu sunt specifici, cand actioneaza produce efect. (3-6 sapt cord, malfotmatii multiple; 3-5 sapt SNC, 4-8 sapt membre, viscere) Exemplu talasemida, virusul rubeolic.
-originea embrionara a organului.Foita embrionara a organului respectiv.Cea mai mare sensibilitate la teratogeneza o au organele ectodermice, cele endo si mezo mai putin sensibile;
b)genetici- constitutia genetica- element particular si constant
-poate interveni determinant in sensibilitatea si receptivitate;
Conditii favorizante ale teratogenezei
-nivelul d metabolizare, inactivare, excretie materna
-posibilitatea d transfer transplacentar
-posibilitatea d acumulare intr-unul din campartimentele maternofetal;
-posibiliatea d inactivare si eliminare d catre fat
-momentul d actiune;
Teratogeneza are o specificitate d timp si nu d etiologie.
