Astronomie Biologie Chimie Desen Diverse Drept Economie Engleza Filozofie Fizica Franceza Geografie Germana Informatica Istorie Italiana Marketing Matematica Medicina Muzica Psihologie Romana Romana1 Spaniola

Astronomie Biologie Chimie Desen Diverse Drept   Economie Engleza Filozofie Fizica Franceza Geografie   Germana Informatica Istorie Italiana Marketing Matematica   Medicina Muzica Psihologie Romana Romana1 Spaniola

 

Fig. 1 Ciclu de replicare HIV si locurile probabile de actiune ale drogurilor

In tabelul 1 sunt prezentate detalii cu privire la secventele replicarii care pot fi ,,tinte' pentru interventia terapeutica antivirala.

Pana in prezent numai unele dintre secventele replicarii virale au putut fi abordate prin compusi medicamentosi care sa impiedice replicarea.

Din primul grup de substante, cele care ar impiedica pierderea anvelopei virale intr-o secventa anterioara actiunii reverstranscriptazei, face parte Amantadina care si-a probat activitatea de a bloca pierderea anvelopei virale asupra virusului gripal A.

Compusilor din al doilca grup care intervin ca inhibitori ai reverstranscriptazei li s-a acordat cea mai maro atentie (Suraminul, HPA-23, Fosfonoformatul, Amidotimidina) si pentru faptul ca activitatea reverstranscriplazei este esentiala pentru replicarea virala.

Tabelul 1

Secvente ale replicarii HIV care pot fi "tinte" pentru interventia terapiei

Analogii de guanozina, cei care fac parte din grupul al treilea de substante, actioneaza asupra translatiei si transcriptiei virale si a formarii de proteine virale.

In grupul al patrulea sunt incluse medicamenle, care actioneaza asupra secventelor, ce se dezvolta posttranscriptional prin aminoacizi analogi ai cisteinei si valinei respectiv D si L penicilinamine.

Alfa - interferonul actioneaza asupra eliminarii virusului.

Asocierea unor medicamente antivirale, care actioneaza asupra reverstranscriptazei pot actiona dupa aceasta secventa blocand producerea de virus sau protejand celulele neinfectate impotriva infectiei cu HIV.

Dupa multe incercari, in care au fost utilizate numeroase medicamente antivirale, ce actioneaza asupra reverstranscriptazei (Suramin, HPA-23, Fosfonoformatul) sau asupra transcriptiei si translatiei virale (Ribavirina) ori asupra eliminarii virusului (alfa-interferonul), s-a ajuns la concluzia ca ,,replicarea virala se intrerupe numai pe perioada administrarii medicamentului'. Din aceasta concluzie decurge o a doua care are implicatii majore in asociatie cu prima: ,,efectele adverse intr-un tratament indelungat - nedefinit in acest caz - determina intreruperea tratamentului'. In final se impune o a treia concluzie: necesitatea obtinerii unor compusi medicamentosi antivirali cu toxicitate redusa si aplicarea unei terapii etiologice cu asocieri de medicamente antivirale (HIV) care sa potenteze efectul antiviral dar sa nu amplifice efectele adverse singulare.

Tinand seama de faptul ca reverstranscriptaza dezvolta o functie virala unica, esentiala pentru replicare, aceasta a devenit obiectivul principal pentru terapia antivirala in infectia cu HIV intre medicamentele antivirale cu actiune asupra reverstranscriptazei (grupul doi), analogii dideoxinucleozizi (AZT) intrunesc in momentul de fata cele mai multe aprecieri pozitive din partea celor care au experienta in acest domeniu.

O particularitate farmacologica a analogilor dideoxinucleotizilor este aceea ca pot fi metabolizati in celulele mamiferelor (diferentiat pe specii de mamifere si pe celule - organe) pentru a deveni inhibitori ai replicarii HIV.

Din studiile efectuate cu 3'-Azido-3'deoxythymidine (AZT) analog al timidinei au reiesit efectele sale favorabile asupra infectiei cu HIV inclusiv usupra tulburarilor nervoase.

Efectele favorabile privesc: a) manifestarile clinice: castigul in greutate, disparitia unor infectii fungice ale unghiilor si a altor manifestari clinice; b) tulburarile imunologice (in special la acei bolnavi care au primit doze mari de AZT): cresterea numarului limfocitelor T helper/inducer, pozitivarea intradermoreactiilor si chiar ameliorarea efectului citotoxic al celulelor T.

Aceste efecte favorabile au fost obtinute intr-un experiment clinic cu o durata de 6 saplamani, cu regimuri (doze) de AZT diferentiat, la 19 bolnavi ce sufereau de SIDA/AIDS sau ARC (AIDS Related Complex). Medicamenlul a fost administrat la intervale de 4 ore intravenos (5 mg/kgcorp) timp de doua saptamani si oral patru saptamani in doza dubla fata de admmistrarea i.v. (10 mg/kgcorp) obtinandu-se niveluri terapeutice, AZT a fost bine absorbit din intestin si a traversat bariera hematoencefalica. Efectele adverse in acest studiu nu au determinat intreruperea tratamentuluj, dar in alte lucrari se subliniaza efecte toxice, in special, depresie medulara.

Tratamentul cu AZT a fost aplicat fie oral, fie asociat i.v. si oral obtinandu-se rezultate clinice bune, cu ameliorari evidente, pe durata tratamentului, in afara de bolnavul cu paraplegie; au fost de asemenea obtinute ameliorari ale testelor imunologice. La reducerea dozei dupa tratament indelungat (peste 5 luni), starea clinica s-a deteriorat iar la doua saptamani dupa intreruperea tratamentului a intervenit decesul.

In concluzie, 3'-Azido-3'deoxythymidine (AZT), un analog al timidinei, utilizat ca agent terapeutic in infectia cu HIV determina, in doze de 5 mg/kgcorp i.v. si 10 mg/kgcorp oral la fiecare 4 ore, modificari clinice inclusiv neurologice si, de asemenea, modificari ale imunitatii, leziunilor si functiilor nervoase. Aceste modificari se mentin numai pe durata tratamentului si la dozele sus-mentionate. In cursnl terapiei apar si efecte adverse dintre care cel mai important este dopresia medulara.

Un alt compus analog dideoxinucleozid esle 2',3'-dideoxicitidine (DDC) care este de zece ori mai potent decat AZT si se activeaza in celulele T uzand de diferite cai de fosforilare.

Acest medicament antiviral a fost administrat i.v. timp de doua saptamani si apoi oral patru sau mai mnlte saptamani, in 5 dozaje diferite, la 20 bolnavi cu SIDA/AIDS sau ARC. Medicamentul este bine absorbit din intestin si traverseaza bariera hematoencefalica.

Aceste date confirma efectul DDC impotriva HIV in vivo, si atrage atentia asupra efectelor adverse, care sunt diferite de cele ale AZT.

Medicamentul a fost administrat in doze de 0,03-0,09 mg/kg corp la 4 ore. Asocierea AZT in doze de 200 mg la fiecare 4 ore la dozele de DDC a putut prelungi durata tratamentului si efectele favorabile clinice si imunologice pana la 28 saptamani.

Este necesar sa subliniem ca inca la sfarsitul anului 1987 o publicatie din SUA preciza ca FDA (Food and Drug Administration), organismul responsabil cu aprobarea utilizarii medicamentelor in practica clinica nu aprobase pentru terapia etiologica in infectia cu HIV decat AZT, desi asa cum se poate observa din tabelul 2 mai exista si alte medicamente in experimentare clinica dar din diferite motive (efecte limitate, efecte adverse importante) nu au fost admise pentru practica clinica.

Un alt medicament cu actiune impotriva HIV, D-penicilamina a fost
experimentat putandu-se face o apreciere asupra efectelor sale terapeutice.

Din punct de vedere chimic D-penicilamina (DPA) este un agent chelator, care a fost utilizat pentru tratamentul afectiunilor inflamatorii, inclusiv reumatismul, in doze de 2 g/zi.

D-penicilamina s-a aratat inhibitoare pentru HIV in vitro cu toate ca nu se stie exact locul in care actionenza, dar se pare ca dupa revers-transcriptaza, D-penicilamina un analog structural al cisteinei, are mare afinitate in a forma legaturi stabile interdisulfide cu reziduurile de cisteina ale proteinelor, afectandu-le sever activitatea functionala prin inducerea schimbarilor in structura lor.

Forma chimica L-penicilamina are actiune similara dar si unele particu­laritati farmacologice. Cu toate efectele favorabile, pe care le produc cele doua medicamente, care impiedica replicarea virala si induc modificari clinice si imunologice, efecte limitate insa la perioada aplicarii terapiei (eel putin pentru AZT) si reactiile adverse observate fac ca, desi la sfarsitul anului trecut numarul bolnavilor tratati cu AZT era de 16 000, concluziile finale sa solicite prelungirea studiilor.

In acelasi timp alti agenti terapeutici antivirali (vezi tabelul 2) sunt in curs de experimentare dintre care unii intr-un stadiu mai avansat: AL 721 (o mixtura lipidica de gliceride neutre, lecitina si phosphatidiletanolcoline in proportie de 7:2:1), Ribavirina si Foscarnet.

Tabelul 2

Agenti virali in experimentarea clinica

Exista si medicamente cu actiune antivirala (HIV), care se gasesc in etapa studiilor preclinice (tabelul 3); trei dintre aceste medicamente (CS87, D₄C, DDA) au structuri si actioneaza similar AZT-ului si DDC iar doua actioneaza diferentiat [AME asupra celulei tinta iar Castanospermina asupra glicosilarii virusului].

Tabelul 3

Medicamente care actioneaza impotriva HIV - in studii preclinice

Actualmente, posibilitatile terapeutice antiretrovirale se schematizeaza astfel:

TRATAMENT ETIOLOGIC:

     Posibilitati terapeutice antiretrovirale

Inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaza (NRTI)

AZT (ZDV, Zidovudina, Retrovir);

ddC (Zalcitabina, HIVID);

ddl (Didanosina, VIDEX);

3TC (Lamivudina, EPIVIR);

d4T (Stavudina, ZERIT).

Inhibitori ne-nucleozidici de reverstranscriptaza

Nevirapin (VIRAMUNE);

Delavurdin (RESCRIPTOR);

Lovirid.

Inhibitori de proteaza

Saquinavir (INVIRASE);

Ritonavir (NORVIR);

Indinavir (CRIXIVAN);

Helfinavir (VIRACEPT);

V_X478 (VERTEX).

Blocanti ai atasarii virusului de receptorii celulei gazda

molecule CD4 recombinate, solubile;

complexe hibride CD₄ - IgG;

molecule de polizaharide - sulfat (exemplu: dextran sulfat);

peptide scurte (peptidul T);

anticorpi antivirali;

substante polianionice (suramin, acid glicirizinic, polimer de acid sulfonic).

     Principii de tratament antiretroviral

Tratamentul trebuie inceput inainte ca imunodeficienta sa devina manifesta;

este necesara o colaborare medic - pacient pentru stabilirea unui tratament individualizat cat mai eficace, tinandu-se cont de stadiul infectiei si de stabilirea sensibilitatii/rezistentei virusului, cu care este infectata fiecare persoana; inainte de inceperea tratamentului, este bine sa se cunoasca de catre ambele parti daca medicamentele si analizele necesare pentru monitorizare vor fi disponibile pe toata perioada preconizata;

se profileaza scheme de tratament combinate, cu doua sau mai multe preparate.

Cele mai frecvente asocieri medicamentoase pentru adolescenti si adulti sunt:

Zivoduvina + Lamivudina.

Stavudina + Lamivudina.

Stavudina + Didanozina + un inhibitor de proteaza.

Zidovudina + Zalcitabina.

Zidovudina + Didanozina.

Nici unul dintre inhibitorii de proteaza nu este pana in prezent recomandat pentru tratamentul copiilor sub 2 ani:

Efectele tratamentului antiretroviral, se manifesta incepand cu 2-4 saptamani de la initierea schemei terapeutice sau de la reluarea seriei.         

In vederea asigurarii unui rezultat optim al terapiei antiretrovirale se recomanda:

Asigurarea calitatii schemei terapeutice;

-Frecventa corecta a seriilor

Interpretarea corecta;

Luarea in considerare a unor factori care pot influenta raspunsul terapeutic.

     Impedimentele tratamentului antiretroviral

Folosirea pe scara larga a inhibitorilor reverstranscriptazei virale, s-a soldat cu aparitia unor mutante genotipice rezistente, ceea ce impune decelarea acestora prin tehnici adecvate de biologie moleculara:

actualele combinatii terapeutice nu garanteaza vindecarea, ele avand si reactii adverse;

- testele pentru stabilirea sensibilitatii/rezistentei virusului cu care este infectata fiecare persoana, medicamentele, testele pentru monitorizarea tratamentului, sunt scumpe.

Medicamente care restabilesc functia sistemului imun

Terapia de restaurare a raspunsului imun constituie un obiectiv esential tinand seama de implicatiile infectiei cu HIV asupra raspunsului imun, indeosebi a imunitatii celulare dar si a celei umorale. Efectele favorabile determinate de terapia antivirala asupra imunitatii sunt extrem de limitate atat ca efect cat si ca durata.

In tabelul 4 sunt inscrisi imunomodulatorii in experimentare clinica

in SUA; diversitatea acestor substante in majoritate stimulante ale imunitatii si experienta limitata face ca opiniile sa se reduca la cei care le-au experimentat, destul de putin numerosi (tabelul 4).

In literatura de specialitate au aparut doua studii in care sunt subliniate efectele pozitive ale Ampligenului asupra HIV si a tulburarilor imunitatii induse de HIV ca si efectul sinergic si reducerea dozei necesare de azidothymidina (AZT) in tratamentul infectiei cu HIV. Un alt preparat care pare a fi promitator in practica clinica este granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM - CSF, un hormon uman glicoproteina, care are atat proprietatea de a intari raspunsul imun ca si cea antivirala (anti-HIV).

In prima experimentare clinica a GM-CSF recombinat s-a observat cresterea leucocitelor circulante pe perioada administrarii si scaderea la incetarea tratamentului; este de retinut ca GM-CSF nu stimuleaza limfocitele T₄, dar stimularea leucocitelor poate fi utila in combaterea infectiilor oportuniste.

Asocierea GM-CSF cu zidovudina (AZT) a dus la evidentierea unui efect sinergic. Alfa-interferonul recombinat a fost de asemenea utilizat cu succes in terapia sarcomului Kaposi dar se pare ca eficientaacestui tratament se limiteaza la stadiile initiale de sarcom Kaposi in care limfocitele T₄ se pastreaza inca in numar de peste 400/mm³; la bolnavii cu sarcom Kaposi care au raspuns la terapia cu alfa-interferon s-a observat si un efect antiviral (HIV) atestat prin cultura virusului din sange. In asociere cu zidovudina, alfa-interferonul s-a dovedit a fi un puternic inhibitor al HIV.

Tabelul 4

Imunomodulatori in experimentare clinica (3)

O metoda de a combate SIDA/AIDS este de a administra medicamente capabile sa induca producerea de alfa-interferon propriu in organism. Ampligenul (ARN sintetic) si Imreg-1, o peptida derivata din leucocitele umane, sunt doua medicamente, care realizeaza stimularea de alfa-interferon propriu si pe langa aceasta ambele declanseaza si alte raspunsuri biologice imune in organism.

S-a incercat terapia asociata a zidovudinei (AZT) cu transplantul de maduva; metoda este limitata de necesitatea de a avea un geaman identic neinfectat care sa serveasca ca donator (3).

Medicamente pentru terapia infectiilor

oportuniste

Terapia infectiilor oportuniste este deosebit de importanta intrucat infectiile oportuniste sunt in majoritatea cazurilor de SIDA/AIDS cauza directa de deces.

Acest tratament trebuie diferentiat si adaptat, in functie de etiologie (bacteriana, fungica, virala, parazitara). Tratamentul este precoce, agresiv si prelungit.

In tabelul 5 este prezentat sintetic stadiul terapiei actuale in infectiile oportuniste, unele date recente vor fi expuse in continuare.

Pneumonia cu Pneumocystis carinii o dezvolta 60-80% dintre bolnavii cu SIDA/AIDS constituit si in majoritate supravietuiesc primului episod dar mai mult de jumatate decedeaza in cursul anului urmator; se utilizeaza doua modicamente: Cotrimoxazolul (trimetroprim asociat cu sulfametoxazol) si Pentamidina, amandoua eficiente dar cu efecte adverse in 50% din cazuri chiar la administrarea parenterala, ceea ce limiteaza efectele favorabile. Administrarea Pentamidinei in aerosoli a dus la rezultate foarte bune si a indepartat practic reactiile adverse.

Administrarea i.v. a unui medicament anticanceros in experimentare Trimetrexate asociat cu acid folic (intrucat Trimetrexate blocheaza acidul folic) s-a dovedit eficient in terapia pneumoniei produsa de Pneumocystis carinii la 370 bolnavi.

Tabelul 5

Tratamentul infectiilor oportuniste

Spre deosebire de pneumonia cu P. carinii este de notat ca terapia curenta pentru multe infectii bacteriene care ameninta viata bolnavilor cu SIDA/ AIDS, de exemplu cele provocate de Mycobacterium avium, este inadecvata intrucat aceasta bacterie care provoaca infectii de tip tuberculos este rezistenta la medicatia antituberculoasa uzuala. Un alt parazit oportunist cumplit este Cryptosporidium care produce o diaree apoasa incontrolabila la bolnavii cu SIDA/AIDS care sfarsesc prin a muri datorita malnutritiei si deshidratarii.

Aceste infectii evolueaza in maniera citata datorita faptului ca sistemul imun este depresat, incapabil sa actioneze asupra acestor agenti infectiosi.

Terapia antitumorala

(TRATAMENTUL TUMORILOR SECUNDARE)

Acest tratament comporta o grija deosebita, schemele sale depinzand de natura tumorii, de gradul de agresivitate, stadiul si statusul imun.

Se impune prudenta la aplicarea chimioterapiei si a radioterapiei, pentru a evitaaccentuarea imunodepresiei profunde cumulate (prin factori imunosupresivi prezenti in orice forma de malignitate si prin depresia HIV - indusa a imunitatii).

Tumorile care se asociaza cu SIDA/AIDS: sarcomul Kaposi si limfomul malign necesita o apreciere terapeutica in contextul bolii de baza.

La multi bolnavi sarcomul Kaposi nu produce decesul si prognosticul este grevat de imunodeficienta. In mod exceptional boala se mamfesta masiv la nivelul plamanilor sau abdominal, determinand hemoragii importante.

Nodulii Kaposi izolati pot fi tratati prin iradiere, repetata daca este necesar. Edemul in general ca si edemul fetei si leziunile din cavitatea bucala pot fi de asemenea, tratate prin iradiere ca si leziunile sangerande de la palat, penis, membrele inferioare. Chimioterapia intralezionala cu Vinblastina este dureroasa si nu da rezultate mai bune decat iradierea. SK care progreseaza rapid poate fi tratat cu imunoterapie si chimioterapie. Se asociaza interferonul alfa in doze mari cu Etoposide (UP-16) sau Vinblastina, obtinandu-se raspuns favorabil in 30-80%, dar remisiunile sunt incomplete si de scurta durata.

Tratamentul limfomului este dificil, chimioterapia produce remisia unipasagera, iradierea adanceste imunodeficienta iar infectiile oportuniste grabesc sfarsitul.

Metodologia terapeutica care-si face loc este asocierea constanta a medicatiei etiologice anti-HIV sau anti-germeni oportunisti cu medicatie imunomodulanta si de restaurare a imunitatii.

TRATAMENT NUTRITIONAL SI DE RECUPERARE

Nutritia trebuie sa fie hipercalorica, hipolipidica, lipsita de lactaze. Etapele si indicatiile asistentei nutritive ale pacientului HIV-pozitiv:

dieta orala corecta - cand pierderea in greutate este moderata si sub 10%;

tratament medicamentos - pentru stimularea apetitului si tratarea anorexiei;

nutritia enterala - cand pierderea in greutate este peste 10% sau albulinemia este sub 3 g/dl;

nutritia parenterala - cand exista tulburari digestive severe, cand nutritia enterala este imposibila si ineficace.

Terapia de recuperare consta in fiziokinetoterapie.

Inainte de a incheia capitolul ,,tratament', mentionam, cu titlu informativ, o posibila cale terapeutica de viitor, prin introducerea in organism, a unui virus HIV standard ,,defectiv', competitiv cu virusul natural in ,,ocuparea' limfocitului.

BIBLIOGRAFIE:

CONSTANTIN VOICULESCU: - "Actualitati in infectia HIV/SIDA", Ed. Medicala, Bucuresti, 2000;

CUPSA A., BULUICEA D.: - "Infectia cu HIV la copii si adulti" - Ed. Universitaria, Craiova, 1995;

CUPSA A. - "Infectia cu virusul imunodeficientei umane" - Ed. Universitaria, Craiova, 2997;

PAUN LUDOVIC - "Infectia cu HIV", Ed. Medicala, 1989.