MECANISME DE ACTIUNE ALE MEDICATIEI ANTIFUNGICE Fungii sunt un mare grup de organisme multinucleate, cu nuclei de tip eucariot, dispersati intr-un unocit micelial lipsit de pigmenti fotosintetici si acoperit cu un perete celular polizaharidic, adesea septat. Structura celulara si nutritia absorbtiva individualizeaza suficient aceste organisme pentru a forma un regn separat, regnul Fungi. Majoritatea fungilor sunt organsme saprofite care traiesc pe materie organica moarta. In mediul umed se multiplica bine la temperatura camerei, unii si la temperatura frigiderelor, dar cresterea este sensibil accelerata in atmosfera calda. Prezenta zaharurilor in mediu le favorizeaza cresterea. In aceste conditii pot acapara si medii acide defavorabile dezvoltarii bacteriilor. Studiul substantelor antibiotice antifungice este in plina dezvoltare datorita necesitatii de a combate imbolnavirirle micotice de suprafata sau viscerale care sunt in deplina crestere datorita utilizarii pe scara larga a antibioticelor, corticosteroizilor, citostaticelor si imunosupresivelor. Dupa modul si locul de actiune aceste substante pot fi impartite in fungicide care actioneaza local si fungicide care pot actiona si sistemic. Antimicoticele sunt substante active fata de diferite ciuperci patogene, avand un spectru ingust sau larg; multe au toxicitate mare si sunt folosite doar local. 25594dky23uyf6k Amfotericina B (amphotericin B, fungizone) este un antibiotic macrolidic polienic produs de Streptomyces nodosus. Structura chimica este caracterizata printr-un inel lactonic de dimensiuni mari (cu 38 atomi de carbon) si prin prezenta a 7 duble legaturi conjugate (heptena). Foarte eficace fata de cativa fungi patogeni, indeosebi fata de levurile din genul Candida, este folosita intravenos pentru tratamentul infectiilor sistemice grave. Toxicitatea mare, mai ales pentru rinichi, reprezinta un factor limitativ important. Administrata oral sau topic, amfotericina B poate fi utila pentru tratamentul si profilaxia candidozelor cutaneo-mucoase, fiind lipsita de riscurile toxice ale administrarii sistemice, deoarece nu se absoarbe practic prin mucoase si piele. Spectrul antimicotic cuprinde, pentru concentratii inhibitorii de 0,03-1μg/ml (care pot fi obisnuite in plasma la dozele terapeutice), urmatorii fungi: Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatidis, Candida, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Rhodotorhula, Sporothrix schenki, Torulopsis glabrata, ca si amebele din genul Naegleria. Sensibilitatea in vitro nu este intotdeauna corelata cu eficacitatea terapeutica. Alte antibiotice, asociate amfotericinei B, pot avea efecte sinergice: flucitozina fata de Candida, Cryptococcus neoformans si Aspergillus, rifampicina fata de Aspergillus, Histoplasma capsulatum si Candida, minociclina fata de Candida si Cryptococcus neoformans. ky594d5223uyyf Amfotericina B actioneaza fungistatic sau fungicid, in functie de agentul patogen si de concentratie. Molecula, care cuprinde portiuni lipofile si hidrofile, se leaga ireversibil de ergosterol si alti steroli specifici din membrana celulelor fungice. Se formeaza pori membranari prin care se pierd potasiu, alti ioni, macromolecule, cu consecinte toxice. Actiunea sinergica cu alte antibiotice este atribuita usurarii patrunderii acestora in celule prin membrana lezata. Este posibil ca anumite efecte toxice la nivelul organismului gazda sa fie datorate legarii de colesterolul din compozitia membranei celulelor organismelor superioare. Desi rezistenta poate fi indusa in vitro pentru anumite tulpini ale unor fungi (Candida albicans, Coccidioides immitis), dezvoltarea rezistentei in vivo este exceptionala. Rezistenta este atribuita scaderii cantitatii de ergosterol din membrana sau modificarii structurii acestuia, cu micsorarea capacitatii de legare a antibioticului. In afara actiunii antibiotice, amfotericina B are proprietati imunostimulante referitoare atat la imunitatea umorala, cat si la cea celulara. Semnificatia clinica a acestei proprietati nu este precizata. Dupa injectarea intravenoasa a unei doze de 50 mg se realizeaza o concentratie plasmatica maxima de 0,5-2 μg/ml; concentratia in platou se mentine in jurul a 0,3-0,5 μg/ml. Antibioticul se leaga in proportie de peste 90% de proteinele plasmatice. Are un volum de distributie de 0,76 l/kg. Patrunde in pleura, peritoneu si sinoviala, realizand concentratii de 60-70% fata de cele plasmatice cand seroasele sunt inflamate. Concentratia in lichidul cefalorahidian este mica. Trece in umoarea apoasa, dar putin in umoarea vitroasa. Traverseaza placenta cu usurinta, trece in cantitati mici in lichidul amniotic. Este epurata indeosebi prin metabolizare si se elimina lent prin urina, in cea mai mare parte sub forma de metaboliti. Se elimina si prin bila. Timpul de injumatatire este de 15 zile. Amfotericina B se introduce in perfuzie intravenoasa (atunci cand este indicata in micozele sistemice). Doza pentru o data se dizolva in 500 ml solutie glucozata izotona (la un pH mai mare de 4,2) si se introduce in decurs de 8-10 ore. Solutia trebuie preparata extemporaneu. Adaugarea altor medicamente in solutia per-fuzabila trebuie evitata. Tratamentul se incepe cu o doza test de l mg (introdusa in timp de 20-30 minute, sub controlul presiunii arteriale, pulsului, respiratiei si temperaturii). In continuare se creste treptat cu cate 5 mg, ajungand pana la 0,5-1 mg /kg si zi (in functie de gravitatea infectiei), fara a depasi 50 mg. Perfuziile se fac zilnic sau la 2 zile. Doza totala pentru o cura este in mod obisnuit de 1-3 g, administrate in decurs de 6-12 saptamani, in candidozele sistemice sunt suficiente doze mai mici - 100-300 mg - introduse in decurs de 4-18 zile. Pentru evitarea unor reactii adverse se pot administra acid acetilsalicilic, antihistaminice sau, la nevoie, 25 mg hemisuccinat de hidrocortizon intravenos la inceputul perfuziei, in meningite este necesara injectarea intrarahidiana (in plus fata de administrarea intravenoasa), cate 0,1-0,5 mg dizolvate in 5 ml apa distilata, apoi diluate cu lichid cefalorahidian si introduse lent, de 1-3 ori/saptamana. Antibioticul poate fi introdus direct in vezica urinara, in cavitatile pulmonare (prin cateter), intraarticular; in infectiile oculare poate fi instilat in sacul conjunctival (ca solutie l ‰); de asemenea poate fi injectat intravitros, subconjunctival sau episcleral. Amfotericina B este indicata in unele infectii micotice sistemice grave, in care poate salva viata bolnavului. Beneficiul terapeutic este evident in meningita cu Candida (mai putin in septicemie si in endocardita), in aspergiloza invaziva (cand ciuperca este sensibila), in histoplasmoza progresiva severa sau forma cavitara cronica, in coccidioidomicoza diseminata sau meningeala, in meningita si alte forme diseminate de criptococoza (in asociatie cu flucitozina), in toate formele active de blastomicoza. De asemenea este eficace in meningoencefalita cu Naegleria gruberi. Toxicitatea amfotericinei B este mare, in timpul perfuziei se produc, deseori, stare de rau, febra si frisoane, anorexie, greata, voma, diaree, mialgii, artralgii, flebita locala; modificarile tensionale si aritmiile cardiace (exceptional fibrilatie ventriculara) sunt mai rare. Ocazional apar reactii alergice manifestate prin congestie, hipotensiune, dispnee, in cursul tratamentului se instaleaza progresiv o anemie normocitara normocroma (datorita probabil unui deficit de eritropoietina); leucopenia si trombocitopenia sunt rare. Principala problema in folosirea amfotericinei este nefrotoxicitatea sa marcata. Circa 80% din bolnavi prezinta valori crescute ale creatininei si ureei in sange, hematurie, cilindrurie; urina este diluata, se pierde potasiu si bicarbonat. Hipokali-emia cu acidoza, relevanta in 20% din cazuri, determina slabiciune musculara si modificari electrocardiografice. Rareori apare o insuficienta renala acuta, cu stare de soc. Aspectul anatomopatologic este de tubulopatie distala. Fenomenele sunt de regula lent reversibile. Afectarea rinichiului este severa pentru dozele mari (depasind 3 g/cura). Introducerea intrarahidiana poate fi cauza de cefalee, dureri lombare si in membrele inferioare, parestezii si alte tulburari de sensibilitate, dificultate in mictiune. Tratamentul cu amfotericina B trebuie efectuat obligatoriu in spital. Este necesara supravegherea functiei renale (dozarea ureei si a creatininei saptamanal); afectarea rinichiului impune oprirea medicatiei sau micsorarea dozei (in functie de situatia clinica). De asemenea, se controleaza formula sanguina si echilibrul electrolitic. Nu se asociaza cu alte medicamente nefrotoxice. Flucitozina (flucytozine, ancobon, ancotil) este o fluorpirimidina inrudita cu fluorouracilul. Spectrul antifungic, mai ingust decat cel al amfotericinei B, cuprinde majoritatea tulpinilor de Cryptococcus neoformans si parte dintre tulpinile de Candida, care sunt inhibate la concentratii pana la 25 μg/ml. Unele tulpini de Aspergillus, ca si unele specii de Cladosporium, sunt de asemenea sensibile. Rezistenta se dezvolta frecvent in timpul tratamentului, mai ales daca dozele utilizate sunt prea mici. Actiunea antifungica este exercitata prin intermediul fluorouracilului, care se formeaza din flucitozina la nivelul microorganismelor sensibile. Fluorouracilul inhiba timidilat sintetaza, impiedicand consecutiv sinteza ADN. Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, cu o biodisponibilitate de 84%. Doza de 2 g administrata oral realizeaza dupa 2-4 ore o concentratie plasmatica maxima de 30-40 μg/ml. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de numai 4%. Timpul de injumatatire este de 4,2 ore. Se distribuie larg in tesuturi. Trece in lichidul cefalorahidian, unde realizeaza o concentratie de 75% fata de cea plasmatica. Se elimina prin urina, 99% sub forma neschimbata. Insuficienta renala creste nivelul plasmatic. Flucitozina se administreaza obisnuit pe cale orala in doza de 100-200 mg/kg si zi, fractionat la intervale de 6 ore. Intervalul intre doze se prelungeste in insuficienta renala, in functie de clearance-ul creatiniei (cand clearance-ul este de 10-20 ml se administreaza o singura doza in 24 de ore); in aceste conditii este de dorit controlul concentratiei plasmatice. in cazurile grave pot fi folosite temperai- perfuzii intravenoase cu aceleasi doze. Exista si preparate destinate aplicarii locale (introducere prin sonda, pansamente). Flucitozina este indicata in infectii cu lungi sensibili: in candidoze - infectii urinare, septicemii, granuloame, in criptococoza pulmonara si meningeala, in cromomicoze si in unele forme de aspergiloza. Uneori este avantajoasa asocierea cu amfotericina B - de exemplu in meningita criptococica. Flucitozina este mai bine suportata decat amfotericina B, reactiile adverse grave fiind rare. Provoaca frecvent greata si diaree, mai rar varsaturi. Uneori apar eruptii maculopapulare. La circa 5% din bolnavi se produc trombocitopenie, leucopenie, anemie, rareori aplazie medulara si agranulocitoza; afectarea sangelui apare mai ales la dozele mari (cand nivelurile plasmatice depasesc 100 ug/ml) si la bolnavii cu insuficienta renala. Dozele mari pot provoca, de asemenea, alopecie. Ocazional se produc cresteri ale transaminazelor si fosfatazei alcaline, care semnaleaza afectarea toxica a ficatului.
Structura chimica a flucitozinei, ketoconazolului si fluconazolului
Ketoconazolul (ketoconazole, fungicide, nizoral, sostatin) este un antimicotic din grupa derivatilor de imidazol, eficace oral in micozele sistemice. Are activitate antimicotica cu spectru larg. Este activ, in vitro, fata de numeroase fungii si mucegaiuri, dar rezultatele nu pot ti intotdeauna transpuse in terapeutica. Miconazolul s-a dovedit eficace clinic in infectii sistemice cu Blastomyces dermatitidis, Candida sp., Coccidioides immitis, Histoplasma capsulalum, Paracoccidioides brasiliensis, Phialophora sp. Dezvoltarea rezistentei este rara. Intoxicarea ciupercilor se datoreste, probabil, impiedicarii transformarii lanosterolului in ergosterol, o componenta esentiala a membranei celulelor fungice. Ketoconazolul, ca si alti derivati imidazolici, inhiba enzima responsabila de aceasta reactie - lanosterol demetilaza - posibil secundar afectarii citocromului P 450. Ketoconazolul administrat oral se dizolva in sucul gastric acid si se absoarbe. Doza de 200 mg realizeaza dupa 1-2 ore concentratia plasmatica maxima de 3,5 μg/ml. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de peste 99%. Se distribuie limitat. Patrunde in lichidul cefalorahidian in cantitati mici, ineficace. Este epurat in majoritate prin metabolizare in ficat. Se elimina in mare parte prin bila, mai putin prin urina (mai putin de 1% neschimbat). Timpul de injumatatire este dependent de cantitatea administrata -1 1/2 ore pentru doza de 200 mg, 4 ore pentru 800 mg. Ketoconazolul este indicat in diferite infectii micotice sistemice si de organ: histoplasmoza, blastomicoza, coccidioidomicoza, paracoccidioidomicoza. De asemenea, poate fi util in candidoze (cutaneo-mucoasa, orala, vaginala) si in micoze ale pielii, parului si mucoaselor, care nu raspund la tratamentul local. Deoarece raspunsul este lent, ketoconazolul este avantajos in formele cronice, mai putin in infectiile acute, grave. Se administreaza oral, obisnuit o singura doza a 200 mg/zi (la masa), crescand la nevoie la 400 mg o data/zi. Tratamentul se face pana cand testele clinice si de laborator indica terminarea infectiei, in micozele sisternice sunt deseori necesare 6 luni de tratament sau mai mult. In candidoza administrarea se face cel putin 2 saptamani; formele cutaneo-mucoase cronice necesita obisnuit un tratament de intretinere. Ca reactii adverse, sunt relativ frecvente (1-3%) greata si voma, durerile abdominale, pruritul, ceva mai rare cefaleea, ametelile, somnolenta, diareea. Ketoconazolul poate provoca cresterea enzimelor hepatice, obisnuit tranzitorie; uneori apar simptome clinice de hepatita toxica. Leziunile, de tip hepato-celular, sunt de regula reversibile la oprirea medicatiei, dar au fost semnalate cazuri rare cu evolutie grava, in timpul tratamentului este necesar controlul transaminazelor si oprirea medicatiei daca disfunctia hepatica se mentine. Dozele mari de ketoconazol inhiba formarea testosteronului si a corticosteroizilor (probabil consecutiv micsorarii activitatii enzimelor citocromului P 450). In cazuri rare se produc oligospermie, impotenta sexuala, ginecomastie. Reactiile anafilactice sunt posibile, dar rare. Au fost descrise cateva interactiuni medicamentoase semnificative clinic. Medicatia inhibitoare a secretiei gastrice acide - anticolinergicele si, mai ales, cimetidina - micsoreaza disponibilitatea ketoconazolului pentru absorbtie (mediul acid conditioneaza dizolvarea substantei). Rifampicina scade concentratia plasmatica a ketoconazolului (prin inductie eozimatica), de aceea cele 2 medicamente nu trebuie administrate concomitent. Asocierea cu fenitoina modifica metabolizarea ambelor substante (este necesar controlul concentratiei plasmatice). Ketoconazolul creste concentratia plasmatica a ciclosporinei. Asocierea cu anticoagulantele cumarinice mareste riscul accidentelor hemoragice, iar asocierea cu antidiabeticele orale poate fi cauza de reactii hipoglicemice (se ajusteaza dozele). Miconazolul (miconazole, daktar) este un alt derivat imidazolic, care are proprietati antimicotice cu spectru larg. Este folosit mai ales local. Introdus in perfuzie intravenoasa este de utilitate limitata, fiind indicat in diferite micoze sisternice si de organ, mai ales cand alte chimioterapice adecvate s-au dovedit ineficace sau sunt contraindicate. Poate provoca reactii adverse, uneori grave, datorite atat substantei active, cat si solventului (polioxietilen 40 - oleu de ricin). Au fost semnalate reactii alergice, chiar soc anafilactic, dureri anginoase si, pentru tratamentul prelungit, hiperlipidemie, inhibarea agregarii plachetare, modificarea proprietatilor reologice ale sangelui. Fluconazolul (fluconazole, diflucan, syscan) este un bistriazol, care in vitro are potenta antimicotica mai mica decat ketoconazolul. Este mai activ in infectiile fungice provocate la animalele de laborator - mareste supravietuirea in conditiile unui inocul letal de Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Blastomyces, Coccidoides, Histoplasma. Ca si in cazul derivatilor de imidazol, actiunea antimicotica se datoreste impiedicarii sintezei sterolilor me.mbranari specifici, datorita inhibarii enzimelor citocromului P 450. Fluconazolul se absoarbe bine dupa administrarea orala, avand o biodisponi-bilitate mai mare de 90%. Absorbtia nu este modificata de alimente, antiacidele gastrice sau cimetidina. Doza de 100 mg si 400 mg realizeaza o concentratie plasmatica maxima de 1,9 μg/ml, respectiv 6,7 μg/ml; dupa un tratament de 6-10 zile nivelele plasmatice maxime cresc de 2,5 ori. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 11%. Distributia este larga, in apa totala din organism (volum de distributie 0,8 l/kg). Concentratia in lichidul cefalorahidian, saliva, sputa si secretia vaginala corespunde aproximativ celei plasmatice. Este epurat in majoritate prin eliminare renala - se elimina 80% sub forma neschimbata prin urina. Timpul de injumatatire este de circa 30 ore, fiind prelungit de insuficienta renala. Fluconazolul se administreaza obisnuit pe cale orala. Este indicat in candidoza digestiva superioara - dupa o doza initiala de 200 mg se recomanda 100 mg o data/zi, timp de cel putin 2 saptamani pentru localizarea orofaringiana si cel putin 5 saptamani pentru cea esofagiana. Rezultatele obtinute la bolnavii cu SIDA si candidoza orofaringiana asociata, au aratat o vindecare clinica a micozei in 88-100% din cazuri si negativarea culturilor in proportie de 50-90%, eficacitatea fiind similara cu cea a ketoconazolului. In candidoza vaginala acuta o singura doza orala de 150 mg provoaca vindecare la aproximativ 80% din femei (evaluare dupa 1-2 luni de la terminarea tratamentului), rezultat comparabil cu cel obtinut prin clotrimazol intravaginal 3 zile sau ketoconazol oral 5 zile. In candidoza severa se administreaza o doza initiala de 400 mg, apoi cate 200 mg o data/zi (la nevoie 400 mg), timp de cel putin 4 saptamani, in meningita criptococica se recomanda aceleasi doze mari, timp de 10-12 saptamani dupa negativarea culturilor din lichidul cefalorahidian; la bolnavii cu SIDA se continua cu 200 mg/zi, ca tratament supresiv. Pentru aceasta indicatie s-au obtinut vindecari sau ameliorari nete in aproximativ 60% din cazuri, comparabil cu rezultatele realizate de amfotericina B. Exista si preparate injectabile - doza intravenoasa este aceeasi cu cea orala, in caz de insuficienta renala cantitatea de medicament pentru 24 ore se scade la 1/2 sau la 1/4 pentru un clearence al creatininei de 21-50 ml, respectiv 11-20 ml/ minut. Fluconazolul este relativ bine suportat. Frecventa globala a reactiilor adverse este in jurul a 16%; in 1,5% din cazuri ele fac necesara intreruperea tratamentului. Se pot produce greata, voma, diaree, dureri abdominale, cefalee, eruptii cutanate, pozitivarea testelor hepatice. Rareori apar fenomene hepatotoxice, favorizate de starea generala alterata sau de asocierea cu alte medicamente potential toxice pentru ficat. La bolnavii cu SIDA au fost semnalate cateva cazuri de dermatita exfoliativa, dar legatura cu medicamentul nu este certa. Fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a fenitoinei, anticoagulantelor orale, sulfamidelor antidiabetice, ciclosporinei. Rifampicina poate micsora concentratia plasmatica a fluconazolului (prin inductie enzimatica), iar diureticele tiazidice o pot creste. Aceste asocieri trebuie evitate sau dozele trebuie ajustate corespunzator. Itraconazolul (itraconazole, orungal, sempera, siros, sporanox), un alt antimicotic tiazolic activ pe cale orala, este recomandat pentru tratamentul aspergilozei invazive, al meningitei criptococice si in alte micoze grave. Se administreaza 200 mg de 2 ori/zi timp de cateva luni. Doze mai mici - 100 mg de 2 ori/zi timp de l-3 saptamani - pot fi utile in dermatomicoze si in keratitele micotice. Ca reactii adverse poate provoca tulburari gastrointestinale, cefalee, ameteli, reactii alergice, ocazional cresterea enzimelor hepatice, foarte rar sindrom Stevens-Johnson. Pentru dozele mari administrate timp indelungat se pot adauga hipokaliemie (uneori marcata), edeme, caderea parului, foarte rar nevrita periferica. Rifampicina si fenitoina pot scadea nivelul plasmatic al itraconazolului (prin inductie enzimatica), de aceea asocierea este contraindicata. Itraconazolul mareste concentratia plasmatica a ciclosporinei - doza acesteia trebuie redusa. Antiacidele si cimetidina pot micsora biodisponibilitatea itraconazolului - se administreaza la cel putin 2 ore pentru antimicotic. Terbinafina (terbinafine, lamisil), un derivat alilaminic, este un antimicotic cu spectru larg. Se absoarbe bine din intestin. Se distribuie preferential in piele, sudoare, sebum si unghii. Este epurata prin metabolizare hepatica si eliminare renala, cu un timp de injumatatire lung. Se administreaza oral pentru tratamentul dermatofitiilor. Doza recomandata este de 250 mg o data/zi cateva saptamani (sau cateva luni pentru localizarile unghiale). In insuficienta hepatica si renala doza se reduce. Este utilizata si topic sub forma de crema 1%. Ca reactii adverse provoaca uneori anorexie, greata, diaree, dureri abdominale, eruptii cutanate, artralgii, mialgii. Au fost semnalate cazuri rare de disfunctie hepatica, hepatita, reactii cutanate grave de tip eritem multiform sau sindrom Stevens-Johnson. Cimetidina poate creste concentratia plasmatica a terbinafinei, iar rifampicina o poate scadea. BIBLIOGRAFIE
BARBU CUPARENCU – „The Pharmacological Receptors”; DUMITRU BUIUC, DANIELA BOSNEA, CARMEN STADOLEANU – „Microbiologia orala”; MIHAI NECHIFOR, EUGEN DIACONU – „Actualitati in chimioterapia antibacteriana”; VALENTIN STROESCU – „Bazele farmacologice ale practicii medicale”.
