EVOLUTIVITATEA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE
Universitatea Oradea
REZUMAT
Progresia placii de aterom poate fi rapida, la pacientii cu mai multi factori de risc, si lenta. Ambele variante pot prezenta complicatii trombotice acute. Vulnerabilitatea placii este determinata in primul rand de compozitia sa si nu de marime. Procesele trombotice reprezinta complicatii ale unor tipuri de leziuni ateromatoase care influenteaza decisiv progresia leziunilor sub aspect morfologic si biologic. Regresiunea leziunilor aterosclerotice este un proces posibil, ca rezultat al echilibrului dintre mecanismele implicate in initierea leziunii, in progresiunea si stabilizarea placii, pe de o parte, si indepartarea constituentilor placii, pe de alta parte.
1. Progresia placii de aterom
Progresia placii de aterom poate fi rapida, la pacientii cu mai multi factori de risc, si lenta. Ambele variante pot prezenta complicatii trombotice acute.
Progresia lenta. Existenta disfunctiei endoteliale faciliteaza patrunderea lipidelor plasmatice si a monocitelor. Perpetuarea acestui proces duce la formarea celulelor spumoase ("foam cells"), eliberarea de factori de crestere si mitogeni si sinteza crescuta de tesut conjunctiv prin proliferarea celulelor musculare netede (C.M.N.). Cantitatile crescute de lipide din aceste celule duc la moartea lor cu dezintegrarea ulterioara, eliberand continutul de lipide si formand conglomerate lipidice extracelulare ("lipid core"). De obicei aceste placi au o progresie clinica lenta si silentioasa, permitand dezvoltarea circulatiei colaterale.
Progresia rapida este mediata de trombi. Formarea acuta de trombi in placile fisurate sau rupte are expresie clinica in evenimentele ischemice acute (1, 2). Ruptura placii cu tromboza consecutiva si organizare fibroasa a trombului, este posibila si in progresia asimptomatica a aterosclerozei (A.T.S.).
Angiografic, s-a demonstrat ca doua treimi din bolnavii cu angina instabila si infarct miocardic acut au o progresie rapida a leziunilor aterosclerotice (3). Studii angiografice post-mortem au aratat leziuni excentrice cu margini neregulate reprezentand ruptura si/sau hemoragia placii, sau ocluzionarea trombilor recanalizati. Studiul placii a evidentiat existenta trombilor vechi, organizati, care pot fi greu diferentiati de modificarile aterosclerotice ale peretilor vasculari. Organizarea trombilor contribuie la progresia placilor avansate de A.T.S. (4). Studiul pe bolnavi cu angina instabila care dezvolta infarct miocardic acut sau moarte subita au evidentiat existenta trombilor pluristratificati (1).
Aceste observatii sugereaza ca au avut loc multe episoade de tromboze murale medii care pot duce la ocluzie totala. Ruptura placii cu formarea trombusului mural si organizarea fibrotica ulterioara contribuie la progresia rapida a placii de A.T.S.
2. Compozitia si instabilitatea placii
Vulnerabilitatea placii este determinata in primul rand de compozitia sa si nu de marime. La majoritatea bolnavilor leziunea "vinovata" de evenimentele acute coronariene este moderat stenotica (<50%) si bogata in lipide (1,2). In cazuri rare (<30%), stenoze importante cu leziuni minime superficiale pot determina evenimente ischemice acute.
Tipic, placa vulnerabila consta dintr-un lac de lipide extracelulare separate de lumenul vascular printr-un strat subtire fibros. Ariile cele mai vulnerabile sunt jonctiunile dintre acest strat si intima normala, zone mai subtiri si cu numeroase macrofage bogate in lipide. Aceste arii sunt expuse unui stress maxim avand riscul cel mai mare de ruptura (3).
Vulnerabilitatea si ruptura placii este generata si de activitatea enzimatica de colagenaza si elastaza a macrofagelor din placa de aterom.
Factorii care contribuie la dezvoltarea trombului fixat de placa rupta sunt urmatorii: factori locali reologici; factori legati de substrat; factori locali vasoconstrictori; factori sistemici.
A) Factorii locali reologici . Interactiunea dintre trombocite si peretele vascular este un fenomen dinamic. S-a demonstrat controlul fizico-chimic al curentului sanguin asupra acestei interactiuni.
Experimental, s-a demonstrat ca formarea trombului trombocitar creste proportional cu ingustarea stenozei, existand o corelatie importanta intre formarea trombusului si fenomenul de "forfecare". O reducere mica a lumenului vascular este asociata cu cresterea importanta a ratei de forfecare.
La nivelul stenozei curentul sanguin prezinta accelerare inainte si decelerare dupa stenoza, fapt ce determina separarea in diferite curente si recircularea unor zone poststenoza (5).
Studii cu fibrinogen marcat cu I-125 au demonstrat ca depunerea fibrinogenului este determinata de fenomenul de forfecare cu turbulenta. El este predominant in trombul adiacent stenozei (3). Aceasta asociere de evenimente duce la formarea trombilor arteriali cu urmatoarea configuratie: capul alb (bogat in trombocite) si corpul rosu (bogat in fibrina si hematii).
B)Factorii legati de substrat. Caracteristicile substratului sunt dependente de gradul leziunii. Componentele mediei sunt semnificativ mai trombogene decat cele endoteliale. Depunerea trombocitelor este mai importanta in tunica media, unde si fixarea trombului este importanta.
Componenta cea mai trombogenica a placii de aterom pare a fi centrul "core", bogat in lipide. Leziunile vinovate pentru evenimentele acute coronariene sunt placile bogate in lipide. In tromboliza spontana sau farmacologica, substratul expus ramane un tromb rezidual. Prezenta trombului mural rezidual predispune la ocluzie trombotica recurenta. S-au identificat 2 factori care contribuie la acest eveniment:
trombul mural rezidual poate patrunde in lumen, rezultand ingustarea lumenului si turbulenta, care faciliteaza activarea trombocitelor si depunerea lor in zona lezata;
trombul rezidual este foarte trombogenic.
Comparand eficacitatea diferitelor tratamente privind inhibarea progresiei cresterii trombului, s-a ajuns la concluzia ca inhibarea trombinica specifica cu R-hirudina reduce posibilitatea cresterii trombului . Rezultatele sugereaza ca trombina este cel mai important factor pentru atragerea trombocitelor in trombul aflat in crestere, si in consecinta poate reprezenta tinta optima pentru interventiile farmacologice.
C) Factori locali vasoconstrictori
Importanta vasospasmului in patogeneza bolii ischemice a fost demonstrata in mai multe studii (5, 6). S-a observat o vasoconstrictie importanta proximal si distal in angioplastia carotidiana aflata in relatie cu gradul depunerii trombocitelor. Un tratament anterior cu Aspirina reduce semnificativ vasoconstrictia sugerand un mecanism dependent de trombocite, care in absenta endoteliului, sugereaza efectul direct asupra celulelor musculare netede (4, 18). Endoteliul joaca rol in reglarea vasotonicitatii, eliberand agonisti si antagonisti ai vasoconstrictiei. In conditii obisnuite factorii relaxanti sunt predominanti, dar in cazul disfunctiei sau leziunii endoteliale mediatorii proconstrictori sunt predominanti. Arterele aterosclerotice au un tonus vascular crescut.
Hipercolesterolemia are rol similar. Raspunsul vasoconstrictor la acetilcolina este mai mare in conditii de hipercolesterolemie (7).
Vasoconstrictia locala va crea conditii de turbulenta, rata inalta a fortelor de foarfecare, care vor contribui la activarea locala a celulelor si tromboza. Anumite substante vasoconstrictoare (E.T.-1) sunt si trombogenice, pe cand vasorelaxantele (E.D.R.F, P.G I-2) sunt si inhibitori ai agregarii trombocitare. Tromboxan A-2 eliberat de trombocite are un efect puternic vasoconstrictor si implicatii clinice importante (4,7).
D) Factorii sistemici
Exista o serie de dovezi clinice si experimentale care sugereaza existenta unei stari trombogenice primare care poate favoriza tromboza in ariile vasculare cu risc, precum si rolul stimulilor externi (exercitiul fizic) in transformarea unui eveniment coronarian cronic in unul acut (8, 9).
S-a observat ca dezvoltarea sindroamelor acute cardio-vasculare este asociata cu o activare adrenergica. Incidenta infarctului miocardic acut, a mortii subite, a accidentelor vasculare cerebrale si a episoadelor de angina instabila arata o variatie circadiana cu crestere importanta in primele ore ale diminetii, cand predomina stimularea simpatoadrenergica. Fumatul, un factor de risc important, cauzeaza descarcare adrenergica.
Epinefrina este un activator trombocitar indirect, in asociere cu alti factori (7). Studii populationale longitudinale au evidentiat legatura dintre riscul evenimentelor cardio-vasculare majore si modificari ale sistemului hemostatic: concentratia crescuta a fibrinogenului plasmatic, a factorului VII, a antitrombinei III, a plasminogen activator inhibitorului (P. A. I) si a vascozitatii plasmei (1).
Recent s-a identificat ca factor de risc homocisteinemia. Nivele crescute ale homocisteinei plasmatice pot fi determinate genetic sau prin anomalii de alimentatie care constau in lipsa folatilor din alimentatie (10).
3. Tromboza arteriala
Procesele trombotice reprezinta o complicatie a unor leziuni ateromatoase care influenteaza decisiv progresia leziunilor sub aspect morfologic si biologic. Tromboza rezulta prin interactiunea a doua procese: activitatea trombocitara si coagularea sanguina, trombina fiind cheia ambelor procese.
Initial se produce aderarea trombocitelor la peretele vascular si agregarea lor cu eliberarea continutului granulatiilor: factori de crestere (P.D.G.F., F.G.F., T.N.F.), substante vasoactive (tromboxan A2, serotonina, adenozina), factori implicati in cascada coagularii. Trombusul pur trombocitar, format initial, este instabil si poate fi mobilizat usor de fluxul sanguin, pana cand fibrina este legata de trombocite, transformandu-l in tromb fibrinoplachetar stabil. Trombina este eliberata atunci cand sangele din vas vine in contact cu factori tisulari aflati in interiorul placii de aterom fisurate, pe suprafata celulelor spumoase si in centrul necrotic al placii. Trombina favorizeaza agregarea trombocitara si formarea fibrinei, este un potent factor de crestere in proliferarea celulelor musculare netede, moduleaza activitatea P.D.G.F., crescand efectele sale proliferative, regleaza procesele inflamatorii din placa de aterom.
Rolul fundamental in dezvoltarea sindroamelor coronariene acute il detine fisura sau ruptura placii de aterom cu formarea de trombi murali sau ocluzivi la care se adauga spasmul coronarian determinat de substantele vasoactive eliberate din trombocite si peretele vascular.
La bolnavii cu angina stabila durerea rezulta din cresterea nevoii de oxigen peste posibilitatile vasului stenozat. In angina instabila si infarctul miocardic acut durerea rezulta din reducerea brutala a fluxului coronarian. Ruptura placii cu tromboza secundara determina o ocluzie temporara a vasului, la care se adauga si alti factori care reduc fluxul sanguin: substantele vasoactive din trombocite si peretele vascular.
In infarctul miocardic non-Q, morfologia angiografica a leziunii este similara celei din angina instabila. Numai un sfert din bolnavi prezinta ocluzia completa a vasului interesat, in acest caz teritoriile distale fiind suplinite prin colaterale. Ocluzia completa a coronarelor in acest caz este urmata de o reperfuzie precoce prin liza spontana (in primele 2 ore), sau prin rezolutia vasospasmului. In infarctul miocardic transmural (cu unde Q), ruptura placii de aterom este asociata cu leziune sau ulceratie importanta, rezultand un tromb fix si persistent cu reducerea brutala a perfuziei miocardice si necroza. Placa ateromatoasa responsabila pentru infarct este de obicei moderat stenotica, ceea ce sugereaza ca rolul determinant in ocluzie il are ruptura placii cu tromboza supraadaugata (1), la care contribuie si absenta unui flux colateral adecvat. In moartea subita, infarctul este extensiv si rapid progresiv la aceasta contribuind absenta fluxului colateral, ocluziile distale cu microtrombi si tulburari de ritm ventriculare fatale.
4. Regresia placii de aterom
Regresia leziunilor aterosclerotice este un proces posibil, rezultatul echilibrului dinamic intre mecanismele implicate in initierea leziunii, progresia si stabilizarea placii, pe de o parte, si indepartarea constituentilor placii, pe de alta. Leziunile arterelor coronare sunt cele mai susceptibile in a regresa, mai ales cele care reduc cu pana la 50% lumenul coronar (11).
Reducerea in volum a placilor cuprinde 4 procese: 1. mobilizarea sau cresterea pool-ului inert (core) de lipide libere de la nivelul peretelui arterial; 2. activarea sistemelor de transport ale colesterolului; 3. liza fibrinei din placa; 4. indepartarea invelisului de colagen.
Studii experimentale au demonstrat regresia, printr-o dieta normocolesterolica, a leziunilor induse prin dieta hipercolesterolemica. Striurile de lipide formate la maimute, prin dieta lui Faggiotto (hiperlipidica si hipercolesterolemica), au regresat complet dupa o luna de dieta normala (11, 12).
Amstrong si colaboratorii au demonstrat ca ateroscleroza coronariana poate regresa. Wissler si Vesselinovitch, Clarkson si colaboratorii au demonstrat beneficiul clar terapeutic al reducerii concentratiei de colesterol la animale la care au fost induse placi fibroase printr-o dieta hipercolesterolemica de 12 luni sau mai mult (13). Regresia a avut loc in principal la nivelul aortei abdominale si al coronarelor si a fost mai redusa la nivelul bifurcatiei carotidiene. Leziunile care regreseaza devin mai mici, contin mai putine lipide, colesterol si esteri ai colesterolului. Are loc si remodelarea proteinelor din tesutul conjunctiv, prin reducerea colagenului si a fibrelor elastice din aceste leziuni (5).
Leziunile mai avansate pot regresa si ele intr-o perioada mai lunga. Studii controlate, cu folosirea dietei hipolipidice si a medicamentelor hipolipemiante la om, au avut ca rezultat reducerea L.D.L.-colesterolului, cresterea H.D.L.-colesterolului si regresia leziunilor stenozante, demonstrata coronarografic (12). Prin folosirea statinelor s-a observat in majoritatea studiilor scaderea mortalitatii cardiovasculare si a celei de cauza coronariana, scaderea evenimentelor coronariene acute si ameliorarea profilului lipidic. Multe alte medicamente, precum substantele antioxidante (alfa tocoferol, vit. C), inhibitorii enzimei de conversie, blocantele de calciu, estrogenii, antiagregantele trombocitare influenteaza procesul complex al ateroregenezei (19).
Stabilizarea leziunilor aterosclerotice si regresia placii este dovedita si la om. Brown si colaboratorii au demonstrat, prin analiza cantitativa a angiogramelor coronariene, regresia semnificativa a leziunilor asociata cu reducerea colesterolului plasmatic si a L.D.L.-colesterolului, la cei supusi unui tratament de reducere a lipidelor cu niacina si colestipol, sau lovastatina si colestipol (14).
Unii cercetatori au incercat capacitatea uleiului de peste, care contine cantitati mari de omega-3 acizi grasi, de a reduce nivelul colesterolului si a induce regresia placii, asociat cu dieta hipolipidica (5). Aceasta combinatie nu reduce numai colesterolul, ci determina si modificarea echilibrului prostaglandinelor formate de celule. Trombocitele folosesc acidul arahidonic pentru a sintetiza prostaglandine Celulele endoteliale si musculare netede folosesc acelasi acid gras pentru a sintetiza prostaciclina (P.G.I.2) un foarte puternic antiagregant si vasodilatator (15).
Studiul S.C.O.R. (Specialized Center of Research) demonstreaza ca un tratament hipolipemiant intens si prelungit (2 ani), permite reducerea semnificativa a L.D.L.-ului si determina regresia aterosclerozei coronariene. Studiile C.L.A.S.S. I si C.L.A.S.S. II au demonstrat ca printr-un tratament intens hipolipemiant, in cadrul profilaxiei secundare, se poate opri sau inversa evolutia A.T.S.. Studiile S.T.A.R.S., M.A.R.S. si MAAS demonstreaza ca tratamentul hipolipemiant asociat cu dieta este mai eficace in reducerea colesterolului total, L.D.L.-colesterolului si a trigliceridelor, crescand nivelul H.D.L-colesterolului si diametrul arterelor coronariene prin reducerea stenozelor (apreciata prin coronarografie cantitativa) si reducerea evenimentelor coronariene sau a deceselor, prin stabilizarea placilor de aterom (5, 14, 16, 17).
Studiul S.C.R.I.P. si-a propus sa testeze ipoteza conform careia reducerea intensiva a mai multor factori de risc, in cadrul profilaxiei secundare, diminua semnificativ progresia aterosclerozei arterelor coronariene. Reducerea factorilor de risc a vizat introducerea dietei hipolipidice, oprirea fumatului, activitate fizica regulata, reducerea greutatii corporale, si tratament hipolipemiant. Pe langa reducerea evolutiei si regresia leziunilor, a fost redus si numarul spitalizarilor pentru evenimente cardiace. Alte studii au urmarit schimbarile produse la nivelul arterelor carotide (R.E.G.R.E.S.S., K.A.P.S.) atat angiografic, cat si echografic (A.C.A.P.S., P.L.A.C. II).
Se presupune ca beneficiile clinice observate, sunt mai mult rezultatul stabilizarii placilor de aterom cu risc de fisura si de tromboza supraadaugata, decat a regresiei lezionale propriu-zise (desi si aceasta din urma a fost demonstrata, ea fiind de ordinul micrometrilor). Reducerea nivelului L.D.L.-colesterolului ar reduce formarea de celule spumoase, ar permite transportul invers de colesterol (prin cresterea H.D.L.-colesterolului) si depletia lipidica din nucleul placii, prevenind tromboza in placa. In plus scaderea L.D.L.-colesterolului ar putea stabiliza leziunile prin ameliorarea factorilor care contribuie la vasospasm (disfunctia endoteliala), prin reducerea potentialului trombogen, a citotoxicitatii si a raspunsului inflamator. Controlul factorilor de risc, care au dat rezultate clinice semnificative trebuiesc confirmate in continuare de studii privind stabilizarea si regresia leziunilor aterosclerotice.
SUMMARY
The progression of the atherom plaque can be very fast, with higher risk factors patients,and slow. Both variants can present acute thrombotic complications. The vulnerability of the plaque is mainly determined by its composition and not by its size. Thrombotic processes represent complications of some types of atheromatous lesions which highly influence the progressions of the lesions, morphologically and biologically. The regression of the atherosclerotic lesions is a possible process, as a result of the balance between the mechanisms involved in the initiation of the lesion, in the progression and the stabilisation of the plaque, on one side, and the removing of the plaque constituents, on the other side.
Bibliografie
Falk E.: Coronary Thrombosis: Pathogenesis and clinical manifestations. Am. . J. Cardiol. 1991, 68, 28B-35B;
Falk E.: Why do plaques rupture? Circulation, 1992, 86, Suppl: 30-42;
Fernandez-Ortiz A., Badimon J. J., Falk E.: The lipidic core is the most thrombogenic component of human atherosclerotic lesions. J. Amer. Coll. Cardiol.,1994;
Paramo J., Colucci M., Collen D.: Plasminogen activator inhibitor in blood of patiens with coronary artery disease. Br. Med. J., 1985, 291, 573-574;
Blauhenhorn D. H., Hodis H. N.: Arterial imaging and atherosclerosis reversal. Atheroscl. Thromb. 1994: 14;
Arad Y., Spadaro L. A., Goodman K.: Predictive value of electron beam computed tomography of the coronary arteries: 19-month follow-up of 1173 asymptomatic subjects. Circulation 1996, june, 93: 1951-53.;
Lee R.T.: Plaque stabilisation: the role of lipid lowering. Int. J. Cardiol., 2000, S11- S15
Weissberg P.L.: Atherosclerosis involves more than just lipids. Eur. Heart J., Supplements, dec. 1999, T1- T27.
Ganz A.D.: Using cost-efectiveness analysis to target cholesterol reduction. Annals of internal medicine., 16 may 2000, vol. 132, 780- 787;
Davies M.J., Weinberg L.S.: Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis: A.C.C. Current Journal review, 1996, vol. 3, 36 - 42.;
Amstrong M.L., Warner E.D., Conner W.E.: Regression of coronary atherosclerosis in rhesus monkeys. Circ. Res., 27: 59, 1970;
De Feyter P.J., Vos J., Decker J.W.: Progression and regression of the atherosclerotic plaque. Eur. Heart J., 1995, supl. I26 - 30;
Wissler R.W., Vesselovitch D.: Studies of regression of advanced atherosclerosis in experimental animals and man. Am. N.Y. Acad. Sci., 1976: 363;
Brown B.G., Zhao X.Q.: Lipid lowering and plaque regression: New insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation, 1993, 87;
Braunwald E.: Heart Disease, 5th edition, 1997: 1105 - 1126.;
Hashell W.L., Alderman E.L., Fair J.M.: Effect of intensive multiple risk factor reduction on coronary atherosclerosis and clinical cardiac events in men and women with coronary artery disesease: The Stanford Coronary Risk Intervention Project. Circulation 1994;
Weintraub W.S., Boccuzzi S.J.: Lack of effect of Lovastatin on restenosis after coronary angioplasty. N. Engl. J. Med. 1994;
Franklin S. M., Faxon D. P.: Pharmacologic prevention of restenosis after coronary angioplasty: review of the randomized clinical trials. Coron. Artery Dis., 23 may 2000, 232 - 242;
Smith G., Davidsen R., Bloor S.: XII-th International Symposium on Atherosclerosis. 25- 29 june 2000, Stockolm, Sweden. Abstract 2 / 470.: All statins are the same. A superior profile
