UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE “GR. T. POPA” – IASI
FACULTATEA DE MEDICINA STOMATOLOGICA
DISCIPLINA DE FIZIOLOGIE
Prof. Dr. C. NEAMTU
- IASI -
2004
IMPLICATIILE PRODUSILOR SECRETIEI PANCREATICE IN METABOLISMUL GLUCIDIC
In afara secretiei acinoase exocrine, reprezentata de fermentii pancreatici indispensabili digestiei intestinale (tripsina, amilaza, lipaza), pancreasul indeplineste un important rol endocrin.
Ca structuri secretoare de hormoni pancreatici, insulele Langerhans, in numar de 20-30 de insule/mm3, insumeaza aproximativ l milion, reprezentand doar l-2% din greutatea intregului pancreas. Ele contin sase tipuri de celule, concentrate in regiunea capului pancreatic, din care primele patru (alfa, beta, gamma si delta) asigura functia endocrina a pancreasului.
Celulele alfa, voluminoase, constituie 20-25% din totalul insulelor si sunt sediul proceselor de secretie a glucagonului. Celulele beta sunt mai mici, dar mai numeroase (65% din insule), si secreta insulina. La randul lor, celulele delta negranulate par a indeplini rol de elemente secretoare de somatostatin. Dintre celelalte tipuri de celule, care nu depasessc 5%, celulele gamma contin urme de gastrina, iar celulele PP secreta polipeptidul pancreatic (PP).
Diabetul experimental realizat prin extirparea pancreasului se insoteste de profunde dereglari metabolice reprezentate de hiperglicemie, glicozurie, hiperazotemie, hiperlipemie, cetonemie, slabire pronuntata, scaderea pH-ului si a rezervei alcaline, dereglari ce se intalnesc la majoritatea diabeticilor. Extractele pancreatice, ca si tratamentul de substitutie cu insulina amendeaza dezechilibrele umorale si nutritionale create de perturbarea metabolismelor glucidic, lipidic si protidic in lipsa insulelor Langerhans.
INSULINA
Insulina isi datoreaza numele originii sale anatomice, insulare. Ea este un polipeptid, format din 51 de aminoacizi, dispusi in doua lanturi peptidice, unite prin doua punti disulfidice. Lantul peptidic A contine 21 de aminoacizi, din care doua molecule de cisteina reunite intre ele printr-o punte —S—S. Lantul peptidic B este constituit din 30 de aminoacizi, cu cate o molecula de cisteina in pozitiile 7 si 19.
Cele doua lanturi sunt legate prin puntile disulfidice de la nivelul lui A7—B7 si A20—B19. Ruptura acestor punti duce la disparitia actiunilor metabolice ale insulinei. Greutatea sa moleculara de ansamblu este de aproape 6.000, mai exact 5 734. In solutii, insulina formeaza cu ionii metalici agregate moleculare cu greutate moleculara mai mare (12 000 sau chiar 36 000) si cu resorbtie mai lenta.
Actiunile insulinei se adreseaza in primul rand metabolismului glucidic. La cateva minute dupa administrarea intravenoasa a acesteia se produce o scadere brutala a concentratiei glucozei din sange (Fig. 1). Efectele hipoglicemiante ale insulinei se datoresc cresterii consumului de glucoza la nivel celular, pe de o parte, si intensificarii procesului de transformare si depozitare in tesuturi sub forma polimerizata de glicogen, pe de alta parte. Tesutul muscular si ficatul, ca principale organe de depozit, contin in primul caz 200—300 g de glicogen, iar in cel de al doilea intre 100 si 150 g.
Fig. nr. 1. Influenta insulinumiei plasmatice asupra productiei si utilizarii de glucoza. Cand insulina creste intre 20 si 60 μU/ml, productia de glucoza scade, in timp ce utilizarea periferica creste.
Captarea si utilizarea glucozei de catre muschiul izolat cresc in prezenta insulinei. Mai dificil de pus in evidenta este actiunea directa a acesteia la nivelul ficatului. La animalul pancreatectomizat, rezervele hepatice de glicogen scad chiar in conditiile hiperglicemiei. Adaosul de insulina restabileste continutul in glicogen al ficatului, reducand debitul hepatic al glucozei (ficatul elibereaza mai putina glucoza decat primeste).
Intensificarea glicogenopexiei musculare si hepatice, dublata de catabolismul crescut al glucozei la nivelul celorlalte tesuturi, contribuie la realizarea hipoglicemiei insulinice.
In prezenta insulinei, aproximativ o treime din glucidele alimentare sunt convertite in lipide (acizi grasi si glicerol) prin intermediul placii turnante a metabolismului intermediar reprezentate de acetil-coenzima A. Cupele de ficat provenind de la sobolanii diabetici nu incorporeaza acetatul in lantul acizilor grasi. Adaosul de insulina stimuleaza sinteza acestora in vitro, crescand catul respirator ca urmare a utilizarii glucozei la sinteza de lipide.
Activand atat procesele de stocare a glucozei sub forma de glicogen, cat si de sinteza a lipidelor si proteinelor pe seama glucidelor alimentare, insulina detine, alaturi de alti hormoni anabolizanti un important rol fiziologic in cresterea rezervelor energetice potentiale, pe care organismul le va putea utiliza in functie de necesitati, in scop plastic, energetic sau functional.
Mecanismul de actiune al insulinei asupra celor trei metabolisme este complex si difera de la un tesut la altul. Dintre numeroasele teorii emise, doua au intrat in literatura pe baza unui numar mare de date experimentale.
Teoria hexokinazei, emisa de Cori (1945—1950), postuleaza ca insulina intervine in faza initiala a metabolismului glucozei, de formare a gIucozo-6-fosfatului cu participarea hexokinazei. Reactia pe care ar favoriza-o insulina ar fi urmatoarea:
Glucoza + ATP Glucozo-6-fosfat + ADP
Hexokinaza
In favoarea afectarii specifice a degradarii glucozei pledeaza faptul ca animalul diabetic metabolizeaza fructoza, lactatul sau piruvatul, dar nu si glucoza. Fenomenul apare si in vitro pe sectiuni de ficat provenite de la animale diabetice.
Teoria permeabilitatii membranare, elaborata de Levine (1949-1950), sustine ca principala actiune a insulinei consta in cresterea permeabilitatii celulare la glucoza. Debitul de captare si utilizare a glucozei de catre diferite tipuri de celule apare crescut sub influenta insulinei atat in vivo, cat si in vitro.
Efectele membranare si enzimatice „de profunzime" ale insulinei se completeaza, realizand raspunsul unitar al celulei. Cele doua teorii, punand accentul pe unul sau altul din efectele insulinei la nivel celular, de fapt se intregesc. Permeabilitatea membranei pentru glucoza rezultata din contactul insulinei cu receptorul membranar, este urmata de activarea oxidarii si utilizarii sale in procesele de glicogeneza, lipogeneza si sinteza proteica, cu ajutorul unui echipament enzimatic diferentiat. Hexokinaza si adenilat ciclaza membranara implicate in sinteza de cAMP sunt doar doua din numeroasele enzime interesate in actiunea hipoglice-mianta a insulinei. Captarea si stocarea glucozei in ficat, de exemplu, presupune inhibarea glicogen fosforilazei si activarea fosfofructokinazei si glicogen sintetazei de catre insulina. La nivelul muschilor, insulina faciliteaza transportul glucozei cu ajutorul unei proteine transportoare (carrier) prin mecanismul difuziunii activate. Prin mecanisme similare se realizeaza captarea si utilizarea glucozei la nivelul altor tesuturi si organe. Intr-un prim moment, insulina se combina cu o proteina receptoare, cu greutate moleculara de aproximativ 340.000, care activeaza sistemul de transport membranar si echipamentul enzimatic necesar degradarii glucozei la nivel celular.
Exceptie face doar creierul, care este permeabil la glucoza fara participarea insulinei. Glucoza fiind principalul substrat energetic al celulelor nervoase, scaderea sa in sange la valori sub 50 mg/dl provoaca ameteli, convulsii sau chiar coma hipoglicemica.
GLUCAGONUL
Glucagonul este cel de al doilea hormon pancreatic ce participa la reglarea echilibrului glicemic in sens hiperglicemiant. Inca de la primele incercari de utilizare a extractelor pancrcatice in scop terapeutic, s-a remarcat ca efectele hipoglicemiante nu apareau imediat, ci erau precedate de o scurta faza hiperglicemica. Ipoteza existentei unui posibil alt factor pancreatic decat insulina a fost confirmata de Burger, care a izolat in 1930 glucagonul, prevazut cu actiuni hiperglicemiante si glicogenolitice. Ulterior, Staub (1950) i-a stabilit greutatea moleculara, de 3485 de daltoni, si structura chimica, precizand ca este vorba de un polipeptid format din 29 de aminoacizi. in ceea ce priveste originea glucagonului, numeroase fapte experimentale au dus la concluzia ca el este secretat de celulele alfa ale insulelor Langerhans, dintr-un precursor (preproglucagon), care contine glicentin, in afara de glucagon, cu rol necunoscut inca. Astfel, extractul de pancreas prelevat de la animale tratate in prealabil cu aloxan (in vederea distrugerii celulelor beta) prezinta numai efecte hiperglicemiante. Administrarea clorurii de cobalt, din contra, distruge selectiv celulele alfa, lasand intacta secretia beta-insulara. La randul lor, tehnicile imunofluorescente au precizat sediul secretiei de glucagon la nivelul celulelor alfa, cu localizare predominanta In coada pancreasului, in sfarsit, metoda radioimunologica a permis sa se deceleze glucagonul in venele pancreatice, alaturi de insulina. Concentratia sa sanguina este in general mai mica decat a insulinei. Valorile plasmatice bazale variaza intre 75 si 80 pg/ml.
Actiuni fizio-farmacologice. Spre deosebire de insulina, glucagonul poseda doua principale actiuni metabolice opuse acesteia. El actioneaza in sens glicogenolitic si gluconeogenetic, producand efecte hiperglicemiante. Actiunea glicogenolitica apare evidenta la 0,01 μg pe ficatul izolat de caine. La omul adult, administrarea intramusculara a l mg de glucagon provoaca o hiperglicemie marcata in urmatoarele 30 de minute, care persista 2-3 ore. Efectul hiperglicemiant este de 30-50 de ori mai puternic decat al adrenalinei si se datoreste intensificarii glicogenolizei hepatice. In favoarea naturii exclusiv hepatice a hiperglicemiei rezultate pledeaza faptul ca glucagonul este fara efect atat la animalul in prealabil hepatectomizat, cat si la diabetici, cu rezerve de glicogen modeste sau nule la nivelul ficatului. De altfel, actiunea maxima a glucagonului este obtinuta in cazul injectarii sale in vena porta. In vitro, glucagonul activeaza glicogenoliza numai in cupe de tesut hepatic, nemodificand continutul in glicogen al musculaturii striate (hormon al eliberarii de energie).
Dupa cum se stie, glicogenoliza consta din transformarea glicogenului in glucozo-l-fosfat, cu participarea obligatorie a fosforilazei. In celula hepatica, aceasta se gaseste sub forma inactiva, de fosforilaza B. In prezenta glucagonului, este activata de adenilat ciclaza membranara formatoare de cAMP, ca principal factor de activare a protein kinazei si transformare a fosforilazei-B, inactiva, in fosforilaza-A, activa. In felul acesta, actiunea glicogenolitica a glucagonului apare mediata la nivelul celular de sistemul adenilat ciclaza-cAMP, dupa cum urmeaza:
Glucagon
Adenilat ciclaza cAMP
Fosforilaza-B Fosforilaza-A
Glicogen Glucozo-1-fosfat
Defosforilare
Glucoza
Fenomenul in cascada astfel realizat, cu participarea cAMP avand rol de al doilea mesager, functioneaza ca un sistem amplificator, care face posibila actiunea hiperglicemianta a glucagonului la doze foarte mici.
La randul sau, gluconeogeneza este activata si dupa epuizarea rezervelor hepatice de glicogen. Efectul gluconeogenetic se datoreste activarii enzimelor implicate in conversia piruvatului la fosfoenolpiruvat si transformarii unor aminoacizi in glucoza. In paralel, glucagonul creste extractia aminoacizilor din sange de catre celulele hepatice si activeaza lipaza din adipocite. Participand la procesul de gluconeogeneza, atat aminoacizii, cat si acizii grasi contribuie la hiperglicemia indusa de glucagon.
SOMATOSTATINUL
Somatostatinul este secretat de celulele delta din insulele Langerhans. Ca si somatostatinul hipotalamic, este un polipeptid format din 14 aminoacizi, cu durata de viata scurta in sangele circulant, doar de 2 minute. Secretia sa este stimulata de aproape toti factorii umorali influentati de ingestia alimentelor, incepand cu cresterea glucozei, aminoacizilor si acizilor grasi in sange si sfarsind cu concentratia crescuta a unora din hormonii gastro-intestinali (secretina, pancreozimina etc.) eliberati sub influenta alimentelor ingerate.
La nivelul pancreasului, somatostatinul exercita efecte inhibitoare atat asupra secretiei de insulina, cat si de glucagon. La nivel gastro-intestinal inhiba motilitatea secretiilor si absorbtia nutrimentelor, temporizand degradarea si asimilarea lor.
POLIPEPTIDUL PANCREATIC
Polipeptidul pancreatic, format din 36 de aminoacizi, este secretat sub influenta alimentelor bogate in proteine de catre celulele FP de la nivelul procesului uncinat si capul pancreasului. Dintre hormonii gastro-intestinali, secretina, VIP, GIP si bombezina stimuleaza eliberarea sa, iar somatostatinul o inhiba.
Inca nu s-a elucidat rolul PP in cadrul metabolismului glucidic, actiunea sa presupusa este hiperglicemianta.
SOMATOSTATINUL
Somaiostatinul secretat de celulele D din insulele Langerhans este un polipeptid ciclic, cu GM 1600 daltoni, format din 14 aminoacizi, cu durata de viata scurta in sangele circulant.
La nivelul pancreasului, exercita efecte inhibitoare atat asupra secretiei de insulina cat si de glucoza avand astfel efect hiperglicemiant.
Tabel nr.1 Principalele caracteristici ale hormonilor secretati in celulele insulelor Langherhans
Tipul celular |
Hormonul produs |
Nr. de aminoacizi |
Efectele pe
metabolismul
glncidic |
A |
Glucagon |
29 |
Hiperglicemiant prin glicogenoliza |
B |
Insulina |
51 |
Hipoglicemiant prin mecanisme multiple |
C (PP) |
Polipeptidul pancreatic |
36 |
Hiperglicemiant |
D |
Somatostatin |
14 |
Hiperglicemiant, inhiba secretia insulinei |
REGLAREA GLUCOZEI SANGUINE
Glucoza fiind singurul nutriment utilizat in scop energetic de catre creier, retina si epiteliul germinativ gonadal, mentinerea sa in concentratii normale este asigurata pe mai multe cai.
Continutul in glucoza al sangelui variaza intre 0,8 si 0,9 g/l dimineata pe nemancate, pentru ca dupa mese sa creasca pana la 1,20-1,40 g/l. Sistemele de autoreglare si control restabilesc echilibrul glicemic in aproximativ 2 ore de la absorbtia hidrocarbonatelor prin reactiile neuro-endocrino-metabolice, de feed-back negativ, cu participarea insulinei ca principal hormon hipoglicemiant.
Ficatul, ca principal sistem tampon al glucozei sanguine, depoziteaza sub forma de glicogen aproximativ 2/3 din glucoza absorbita din intestin dupa mese sub influenta secretiei crescute de insulina.
In orele urmatoare, cand scad atat glicemia, cat si insulina din sange, ficatul elibereaza glucoza pentru a restabili echilibrul glicemic. In felul acesta, sistemul tampon hepatic scade variatiile concentratiei glucozei din sange de aproape trei ori.
La randul lor, hormonii pancreatici intervin ca principali factori de reglare si mentinere a echilibrului glicemic in limite constante. Cand concentratia glucozei sanguine depaseste valorile normale, secretia de insulina creste, pentru a o reduce la normal. Invers, scaderea glicemiei stimuleaza secretia de glucagon, prevazut cu efecte de tip hiperglicemiant (fig. 2).
Fig. nr.1
Factori de reglare a echilibrului glicemic
In conditii normale, desi mecanismul de feed-back insulinic este mai important decat cel al glucagonului, acesta din urma devine dominant in cazurile de consum exagerat glucidic de efort, stres psiho-emotional etc.
Hipoglicemia exercita efecte stimulante si asupra sistemului nervos simpatic, prin intermediul centrilor glicoreglatori hipotalamici. Adrenalina eliberata din glandele medulosuprarenale, activand glicogenoliza hepatica, va contribui la indepartarea hipogliccmiei severe. La efectul hiperglicemiant al glucagonului si adrenalinei se adauga, in orele si zilele urmatoare, hormonul de crestere si cortizolul, secretati in exces ca raspuns la hipoglicemia prelungita. O mare parte din glucoza formata prin gluconeogeneza in timpul perioadei interdigestive este folosita pentru metabolismul cerebral, in aceasta perioada, secretia de insulina scade, pentru a se evita consumul exagerat de glucoza la nivel periferic si a permite utilizarea ei de catre creier (tabel 2).
Tabel nr. 2 Elementele esentiale ale controlului hormonal al glicemiei
Insulina
Efect net: scaderea glicemiei |
Hormoni de contrareglare*
Efect net: cresterea glicemiei |
cresterea inlaturarii glucozei din sange
|
scaderea inlaturarii glucozei din sange
|
scaderea eliberarii glucozei din depozite
|
2. cresterea eliberarii glucozei din depozite
cresterea catabolismului proteic |
*glucagon, adrenalina, cortizol, STH
Principala cauza a cresterii glucozei din sange ramane deficitul sau lipsa secretiei de insulina, in lipsa acesteia, scazand utilizarea glucozei si crescand atat mobilizarea, cat si consumul de lipide si proteine, apar dezechilibrele metabolice si functionale caracteristice diabetului zaharat.
BIBLIOGRAFIE
HAULICA I – Fiziologie Umana, editia a II-a, Editura Medicala, Bucuresti, 1999.
HARRISON – Principii de Medecina Interna, ed. 14, Editura Teora, 2001, p.1654-1659;
BADESCU ADRIANA si colaboratorii – Organe si sisteme, curs de histofiziologie, edit. Ankarom, 1998.
Gherasim L.- Medicina interna, voL. II, Editura Medicala, Bucuresti, 1996
OZLEM YALCIN – Digestive Physiology, Oral Digestion, J Appl Physiol 94: 990-998, 2003.
