CLASIFICAREA STADIALA A CANCERULUI COLULUI UTERIN

Clasificarea stadiala a cancerului serveste la atingerea urmatoarelor obiective:

- indicator asupra prognosticului

- elaborarea planului de tratament

- evaluarea rezultatelor tratamentului

- schimburi de informatii intre centrele de tratament

- cercetare stiintifica

A fost introdusa in 1929 de Organizatia Sanatatii a Ligii Natiunilor Unite ca prima varianta a stadializarii pentru cancerul colului uterin, fiind in permanenta modificata si imbunatatita.

Aplicarea oricarui sistem de stadializare trebuie sa tina seama de doua elemente:

- stadializarea sa se realizeze inaintea inceperii tratamentului

- in caz de ezitare intre doua stadii, se alege intotdeauna stadiul cel mai putin avansat, penrtu a nu se mari nejustificat cifra vindecarii in stadiile avansate. [1]

Principalele sisteme de stadializare in cancerul colului uterin sunt:

- stadializarea FIGO - elaborata de Federatia Internationala de Ginecologie  si Obstretica, care se limiteaza doar la categoria de T, facand abstractie de starea ganglionilor limfatici.

- sistemul de stadializare MD Anderson ce include evaluari ale volumului tumoral

- sistemul de stadializare TNM apartinand UICC (Uniunea Internationala contra Cancerului)- cel mai complex, tinand cont si de stadiul ganglionilor lmfatici si a metastazelor la distanta

- sistemul de stadializare propus de "American Joint Committee on Cancer"- care reprezinta un sistem de clasificare patologica

Sistemul de stadializare FIGO

Sistemul FIGO, considerat cel mai acceptat sistem de stadializare pentru carcinoamele colului uterin, introdus in 1929, a fost modificat  in 1937 prin adaugarea unor noi reguli de stadializare, cu descrierile de baza ale stadiilor I-IV, unde examinarea pelvisului si evaluarea clinica au ramas similare celor utilizate in prezent.

Daca in 1950 invazia la corpul uterin a fost indepartata din categoria criteriilor de clasificare a stadiului II si s-a introdus stadiul O ca o categorie speciala pentru "maladia prenaziva ", in 1962 a fost definit stadiul IA pentru includerea leziunilor cu invazie stromala precoce (carcinom preclinic). De atunci definirea stadiului IA a fost modificata de 3 ori. In 1972 a fost subdivizat in substadiile IA₁ (invazie stromala precoce) si IA₂ (cancer ocult). Doi ani mai tarziu leziunile oculte au fost mutate in stadiul IB, etichetat ca "IB ocult". In 1985 stadiului IA₁ a fost redefinit, subimpartind maladia microinvaziva in termenii extinderii leziunii in stadiile IA₂ si IA₁, iar la notarea de IB ocult s-a renuntat. In 1994 aceasta definitie a fost din nou modificata si pentru prima data in stadiul IB tumoarea a fost subdivizata in functie de diametrul ei.

In 1971 definirea stadiului IIIB a fost extinsa, incluzanu-se tumorile care produc hidronefroza, chiar daca nu exista semnele clinice ale invaziei peretelui pelvic, iar urografia a fost adaugata seriilor de investigatii folosite pentru definirea stadializarii.

Stadializarea FIGO pentru carcinomul colului uterin din anul 1994

ST.O: carcinomul in situ: carcinomul intraepitelial: cazurile cu St O nu trebuiesc incluse in nici o statistica terapeutica pentru carcinomul invaziv

ST.I: carcinomul este strict delimitat la cervix (Extensia la corp nu  este considerata)

ST. IA: cancerul invaziv identificat numai microscopic. Toate leziunile grosiere chiar cu invazie superficiala sunt ST. IB. Invazia se delimiteaza prin invazia stromala masurata cu maximum 5mm in adancime si nu mai late de 7mm. (Adancimea invaziei nu trebuie sa fie mai mare de 5mm, masurata de la baza epiteliului, spre suprafata grandulara, unde este originea. Implicarea spatiilor vasculare, fie venoase sau limfatice nu trebuie sa modifice stadializarea)

ST. IA₁ - invazia masurata in stroma sa nu fie mai mare de 3mm in adancime si nu mai lata de 7mm

ST. IA₂ - invazia masurata in stroma mai mare de 3mm, dar nu mai mare de 5mm in adancime si nu mai lata de 7mm

ST. IB: leziune clinica evidenta a cervixului sau leziune preclinica mai mare de IA

ST. IB₁ - leziune clinica nu mai mare de 4 cm in diamertru

ST. IB₂ - leziune clinca mai mare de 4 cm in diametru

ST. II - carcinom extins dincolo de cervix, dar care nu s-a extins inspre peretele pelvin; carcinomul cuprinde vaginul, dar nu mai departe de treimea inferioara

ST. IIA - fara invazia evidenta a parametrelor

ST. IIB - invazia evidenta a parametrelor;

ST.III carcinomul s-a extins spre peretele pelvin. La examinarea rectala nu exista spatiu intre tumora si peretele pelvin; tumora cuprinde treimea inferioara a vaginului; toate cazurile cu hidronefroza sau rinichi nonfunctionali trebuie incluse, cu exceptia celor datorate altor cause.

ST. IIIA - fara extensie spre peretele pelvin.

ST. IIIB- extensie spre peretele pelvin sau hidronefroza sau rinichi nonfunctionali

ST. IV - carcinomul extins dincolo de peretele pelvin sau cu invazia clinica a mucoasei vezicii urinare sau a rectului

ST. IVA - migrarea spre organele adiacente

ST. IVB - migrarea spre organele aflate la distanta

Preznta numeroaselor modificari in definirea stadiilor, desi a imbunatatit definirea diferitelor stadii, a facut dificila posibilitatea de a compara evolutia si tratamentul pacientelor stadializate si tratate in perioade diferite.

Stadializarea FIGO se bazeaza pe examinarea clinica atenta  (examinarea sub anestezie este de dorit, dar nu este obligatorie). Regulile pentru stadializarea clinica statuteaza ca necesare: inspectia, palparea, colposcopia, curetaj bioptic endocervical, histeroscopia, cistoscopia, proctoscopia, urografia intravenoasa si examinarea radiologica a plamanului si scheletului. Invazia rectului si a vezicii urinare trebuie confirmata prin biopsie. Edemul bulos sau celulele maligne in citologia lichidului de spalare al vezicii urinare nu sunt suficiente pentru a diagnostica invazia vezicii. Examenele paraclinice ca limfangiografia, laparoscopia, CT si MRI sunt importante pentru planul de tratament, dar datorita faptului ca acestea nu sunt intotdeauna posibil de efectuat si ca rezultatele lor sunt variabile, acestea nu sunt de baza pentru stadializarea clinica FIGO.

FIGO statuteaza ca stadializarea trebuie efectuata inaintea oricarui tratament si ca odata efectuata stadializarea aceasta nu mai poate fi schimbata. Atunci cand exista dubii asupra stadiului, acesta trebuie atribuit stadiului celui mai putin avansat (mai mic). Stadializarea FIGO statueaza ca fixarea parametrelor prin indurarea redusa la peretele pelvin, dar nu nodulara, trebuie atribuita ST. IIB si un caz poate fi clasificat ca ST. III, numai daca parametrul este nodular sau crestrerea tumorii prin ea insasi se extinde la peretele pelvin.

Sistemul de stadializare MD Anderson

A fost conceput in jurul anilor 1950 incluzand evaluari ale volumului tumoral. In acest sistem, leziunile endocervicale voluminoase "bulky" cu diametrul mai mare sau egal cu 6 cm, sunt incluse in stadiul special IIB ("IIB barrel"), chiar si in situatia in care leziunea e limitata la col si vaginul superior. Acest sistem reflecta importanta volumului tumoral prin diferentierea leziuniilor stadiului IIB care invadeaza parametrul median sau lateral si prin separarea leziunii IIIB in leziuni ce invadeaza unul sau ambii pereti pelvini. Doar aproximativ 5% din leziunile ST. III MD Anderson pot intra in categoria IIIA FIGO. Desi marimea tumorii este corelata cu rata de supravietuire intr-un studiu recent efectuat la Universitatea MD Anderson din Texas, legat de stadiile FIGO I, IIA, si IIB pentru leziunile endocervicale (toate considerate ST.IIB MD Anderson) nu a fost gasita nici o corelatie intre ST. FIGO si supravietuire. [3]

In ceea ce priveste supravietuirea pacientelor cu ST. IIIA si IIIB FIGO nu sunt supravietuiri semnificative.

Sistemul de stadializare propus de "American Joint Committee on Cancer"

Este un sistem de stadializare patologica, care se refera la stadializarea pacientelor tratate chirurgical, si nu poate fi utilizat pentru stadializarea unor paciente tratate prin alta metoda, ex radioterapie. Acest sistem exclude posibilitatea de comparare a rezultatelor altor studii unde s-a folosit stadializarea FIGO.

Incepand din 1970 s-au efectuat studii clinice care au incercat sa coreleze prin disectia transperitoneala a ganglionilor afectati efectele radioterapiei si complicatiile acesteia asupra vezicii urinare atunci cand se iradiaza pe campuri intinse. [4, 5] Recent a fost recomandata disectia extraperitoneala, prin folosirea disectiei laparoscopice pentru a evalua stadiul ganglionilor regionali, tehnica care reduce complicatiile la nivelul vezicii urinare cu 5%. Metoda reduce durata spitalizarii, dar nu a determinat inca rata complicatiilor tratamentului radiologic ce urmeaza laparoscopiei.

Desi indicatia stadializarii chirurgicale este controversata, posibilitatea extinderii campului de iradiere pentru pacientele cu invazie ganglionara este discutata si agreata. Aceasta stadializare este agreata si pentru pacientele cu ganglionii pelvini pozitivi radiologic, care au sanse mai mari pentru metastazele oculte. Anumiti autori recomanda chiar biopsia prescalenica la pacientele cu ganglionii paraaortici pozitivi sau cele cu recurenta centrala in vederea considerarii acestora pentru exenteratia pelvina. Incidenta metastazelor supraclaviculare variaza intre 5-20% pentru pacientele cu ganglioni limfatici paraaorici pozitivi. [6, 7]

Sistemul de stadializare TNM al UICC

Intre anii 1943-1952 Pierre Denoix a eleborat una din primele clasificari TNM. In anul 1979 a fost elaborat sistemul de stadializare TNM de catre Uniunea Internationala Contra Cancerului (UICC), care ulterior a suferit mai multe modificari.

Ultima editie a stadializarii TNM, editia a cincea aparuta in 1997, aduce putine modificari in comparatie cu a patra editie.

In ceea ce privette modificarile facute de FIGO pentru cancerul de col uterin si vagin au fost adoptate si de TNM in dorinta de pastra o clasificare identica.

De asemenea criteriile, notatiile si gruparea pe stadii sunt identice cu cele din clasificarea publicata de "American Joint Committee on Cancer", in dorinta de a reflecta eforturile comune de colaborare facute de toate comitetele nationale TNM pentru a reflecta aceiasi realitate.

Sistemul de clasificare TNM este un sistem dual care expune o clasifiacare clinica (preterapeutica) si una patologica (histopatologica postchirurgicala), fiecare dintre cele doua metode bazandu-se pe reguli diferite de clasificare.

Clasificarea clinica sau preterapeutica, notata cu cTNM, se bazeaza pe rezultatele obtinute inaintea tratamentului si a urmatoarelor examinari: fizice, imagistice, endoscopie, biopsie, explorare chirurgicala si alte examinari clinice relevante.

Clasificarea patologica (clasificarea histopatologica postchirurgicala), notata pTNM, se bazeaza pe rezultatele obtinute inaintea tratamentului, suplimentate sau modificate de alte rezulate obtinute din examinarea chirurgicala sau patologica. Evaluarea patologica a tumorii primare (pT) presupune rezectia tumorii primare sau o biopsie adecvata pentru a evalua categoria cea mai inalta de pT. Evaluarea patologica a ganglionilor limfatici regionali (pN) presupune indepartarea ganglionilor adecvati, absenta metastazelor in ganglionii limfatici regionali (pN_o) si evaluarea lor patologica pentru a determina categoria cea mai inalta de pN. Evaluarea patologica a metastazelor la distanta (pM) presupune o examinare microscopica.

Faptul ca stadializarea TNM a fost acceptata de Federatia Internationala de Ginecologie si Obstretica (FIGO) si categoriile de TNM au fost definite astfel ca ele sa corespunda stadililor FIGO, iar anumite amendamente au fost realizte in colaborare cu FIGO, a permis ca aceasta sa fie utilizata de peste 50 ani, iar in prezent sa aiba aprobarea FIGO, UICC si a comitetelor nationale TNM, inclusiv AJCC.

In stadializarea cancerului colului uterin (ICDO - C53) definirea categoriei T si M corespund stadializarii FIGO. Ambele sisteme sunt incluse pentru comparatie.

Regulile de clasificare se aplica numai carcinoamelor, care histopatologic trebuie sa confirme boala.

Procedurile pentru clasificare TNM sunt:

- categoria T- examen fizic, cistoscopia (care nu este necesara pentru categoria TIS) si imagistic, inclusiv urografia

- categoria N - examen fizic si imagistic, inclusiv urografia si limfografia

- categoria M - examen fizic si imagistic

Subdiviziunile anatomice:

Endocervix (C53.0)

Exocervix (C53.0)

Reguli de stadializare ale ganglionilor limfatici:

Ganglionii limfatici regionali sunt: paracervical, parametrial, hipogastrici (iliac intern, obturator), iliac comun si extern, presacral, laterosacral.

Clasificarea TNM [8]

T = tumora primara

N = ganglioni limfatici regionali

M = metastaze la distanta

pTNM = clasificare patologica

G = grading-ul HP

Gruparea stadiala

Clasificarea R

Absenta sau prezenta tumorii reziduale dupa tratament poate fi notata cu simbolul R. Aceasta notatie se aplica tuturor tumorilor ginecologice.

Rx - nu se poate preciza prezenta tumorii reziduale

R0 - fara tumora reziduala

R1 - tumora reziduala microscopica

R2 - tumora reziduala macroscopica

Se definesc categoriile si mijloacele imagistice care presupun tehnica de inalta performanta ca de exemplu TC, MRI, PET (tomografie cu emisie de pozitroni) sau CAT (tomografie computerizata axiala). Acestea se pot folosi in anumite situatii, cum ar fi:

tumora primara mai mare de 3 cm;

cresterea exofitica sau infiltrativa;

evaluarea invaziei paracervicale, rectale, vezicale si a peretelui pelvin;

masa pelvina concomitenta;

pacienta insarcinata (MRI)

plan de tratament radiologic

vizualizarea ganglionilor limfatici metastazati de dimensiuni foarte mici (PET)

In cazul pacientelor cu cancer de col uterin, MRI este considerata cea mai sigura metoda de stadializare si de realizare a planului de tratament.

In studii comparative acuratetea stadializarii cu MRI a fost de 83% in comparatie cu TC 63% si stadializare clinica 70%. [9]

MRI poate identifica cu acuratete invazia stromala (st. IB), prezenta extensiei parametriale (IIB), invazia vaginului sau a peretelui pelvin (st. IIA si III), invazia vezicii sau a rectului (st IV). [10] Importanta este decelarea invaziei in parametre avand in vedere ca aceste pacientele nu pot fi operate. MRI ofera posibilitatea stabilirii invaziei. [11]

MRI permite diagnosticul diferential intre tumora recurenta si fibroza radica, daca diagnosticul se realizeaza la mai mult de 12 luni de la tratament. Aceasta metoda scade numarul procedurilor folosite pentru stadializare, inclusiv a celor invazive, iar raportul cost/beneficiu este favorabil.

Factori de prognostic

Desi ratele de supravietuire sunt corelate cu stadiul clinic, totusi prognoza bolii este data si de o serie de alti facori care nu sunt inclusi in stadializare.

Diametrul tumorii este strans corelat cu prognosticul bolii mai ales pentru pacientele tratate radiologic sau chirurgical. Din aceasta cauza FIGO si UICC au modificat categoria T1 sau ST. I, incercand sa le subdivizeze in functie de diametrul tumorii.

Pentru pacientii cu boala avansata -"bulk tumor"- prezenta invaziei mediane versus laterala a parametrelor in ST. IIB sau prezenta unilaterala versus billaterala a parametrelor sau a peretelui pelvin a fost corelata cu supravietuirea. [14] Alti autori care au aratat ca puterea predictva a stadiului diminua sau se pierde cand comparatia e corectata pentru diferentele in legatura cu diametrul clinic al tumorii. [15]

Likewise si Ivone au observat existenta unei corelatii intre incidenta extensiei la parametre si metastazele pelvine si inconcordanta cu adancimea invaziei stromale in ST.IB, IIB. [16]

Metastazele in ganglionii limfatici reprezinta un alt factor predictiv important. Ratele de supravietuire variaza cu numarul ganglionilor limfatici invadati. Asfel pentru pacientele aflate in stadiul IB tratate cu histerectomie radicala, supravietuirea variaza de la 85- 95%, pentru cele fara invazie ganglionara la 45- 55% pentru cele cu metastaze in ganglionii limfatici regionali. [17, 18, 19]

Morito si Ivone arata ca exista o corelatie intre supravietuire si marimea ganglionilor invadati, iar altii intre numarul ganglionilor invadati si supravietuire. [20]

S-a observat o corelatie intre ratele de supravietuire si marimea campului de iradiere pentru pacientele cu invazie ganglionara tratata radiologic, care variaza intre 10 si 50%, in functie de extensia ganglionilor si invazia ganglionilor paraaortici. [21]

Scaderea ratelor de supravietuire la 5 ani a fost asociata cu cresterea numarului ganglionilor pelvini pozitivi: 62% pentru un ganglion, 36% pentru doi ganglioni, 20% pentru trei sau patru ganglioni si fana supravietuire pentru mai mult de cinci ganglioni. [22]

Invazia spatiilor limfovasculare (LVSI) pentru pacientele tratate cu histerectomie a fost asociata cu prognosticul nefavorabil, la fel ca si invazia stromala profunda (mai mare sau egala cu 10 mm sau mai mare de 70%) si extensia la parametre.

Toti acesti factori de histoprognostic au fost evaluati de mai multe studii. Roman T. si colaboratorii au raportat o corelatie intre cantitatea de invazie LVSI (procentul sectiunilor histopatologice ce contin LVSI ) si incidenta invaziei ganglionare. [23]

Kamiz C. arata intr-un articol ca un raspuns stromal inflamator puternic poate sa aiba valoare predictiva puternica pentru o buna supravietuire. [24]

Invazia la nivelul corpului uterin este asociata cu o crestere a ratelor de metastazare la distanta pentru pacientele tratate radiologic sau chirurgical.

Forma histologica pare sa aiba de asemenea valoare predictva atat in ceea ce priveste supravietuirea cat si evolutia. Chiar daca unii autori au observat ca nu exista diferente semnificative in aceasta privinta intre adenocarcinom si carcinomul epidermoid, alti investigatori au ajuns la alta concluzie, aratand ca pacientii cu adenocarcinom tratat chirurgical au rate de recidiva foarte crescute si rate de supravietuire foarte scazute. [25, 26]

Intr-un studiu pe 1767 paciente cu ST. IB FIGO, facut de Eifel si Coleb se raporteaza o corelatie puternica intre forma histologica si supravietuire. Riscul de deces este mai mare pentru pacientii cu adenocarcinom, la fel ca si capacitatea de a determina metastaze la distanta. [27]

Daca raspunsul local pelvin este similar pentru cele doua forme histologice, probabilitatea de a face metastaze la distanta este mai mare pentru cele cu adenocarcinom. In ceea ce priveste corelatia dintre gradul histologic si evolutia clinica, aceasta este evidenta pentru adenocarcinom si inca disputata pentru carcinomul scuamos.

In 1986 Bush R. precum si alte cateva studii au prezentat existenta unei relatii de cauzalitate directa intre nivelul de hemoglobina si prognostic la pacientele cu boala avansata. Anemia ar juca un rol de cauzalitate in recurenta pelvina conform unui studiu mic randomizat condus de Princess Margaret Hospital. In acest studiu toate pacientele au fost mentinute la un nivel de cel putin 10g %, fiind randomizate - in sensul ca la un grup s-au efectuat transfuzii, mentinandu-se nivelul de cel putin 12g %.

Recurenta locoregionala a fost masurata in ambele brate si in bratul de control recurenta a fost semnificativ crescuta in comparatie cu cele transfuzate. [28, 29] Alte studii nu au confirmat aceste rezultate, iar anumiti investigatori au corelat nivelul scazut al oxigenului intratumoral cu rata crescuta a metastazelor ganglionilor si supravietuirea scazuta. [30]

Concentratia serica a antigenului specific al carcinomului scuamos pare sa fie corelata cu stadiul, marimea tumorii si prezenta metastazelor ganglionare limfatice. Majoritatea investigatorilor nu apreciaza valoarea predictiva a acestui test. [31, 32]

Varsta pare sa influenteze prognosticul bolii. Anumiti investigatori arata o scadere a supravietuirii pentru pacientele mai tinere de 35-40 ani, care au o frecventa mai ridicata a tumorilor slab sau nedeiferentiate. [33]

Cu toate acestea doua studii europene au publicat o imbunatatire a consecintelor in corelatie cu varsta. [34]

Flow-citometria si fractia de crestere

Corelarea prognosticului bolii cu distributia tumorilor poliploide sau aneuploide a facut obiectul a numeroase studii. Unii autori nu observa nici o corelatie semnificativa intre rata recurentelor si di sau aneuploidia, pe cand alte studii observa un prognostic mai putin favorabil pentru tumorile cu continut AND diploid ori tetraploid in comparatie cu cele nondiploid sau nontetraploid atunci cand sunt corelate cu varsta (sub 51 ani) si gradul de diferentiere al tumorilor, dar aceste diferente nu sunt semnificative statistic.

Strang si colaboratorii observa o crestere a frecventei recidivelor pentru tumorile la care proportia de celule in faza S este mai mare de 20%. [36]

Oncogene

Supraexpresia oncogenei HER2/neu in cancerele scuamoase ale tractului genital inferior este rara, dar atunci cand exista este asociata cu un comportament biologic agresiv. [37]

Alti factori biologici ce au fost investigati, sunt citologia peritoneala, numaratoarea trombocitelor, vascularizatia tumorii si subtipul de HPV.

In doua studii efectuate pe paciente fara invazie ganglionara determinata histologic s-au raportat rate crescute ale recurentei atunci cand reactia de polimerizare a lantului de ADN in ganglioni a fost intens, pozitiva pentru ADN al HPV. [38, 39]

Bibliografie

R. Anghel, I. Balanescu: Cancerul colului uterin; Ed. Almateea 1996; 91-103

International  Federation of Gynecology and Obstetrics staging announcement FIGO staging of gynecologic cancers, cervical and vulva; Int. J. Gynecol. Cancer 1995: 5: 319

Averette HE, Sevin BV, Bell J, Donats DM; Surgical staging of cervical cancer; Eur. J. Gynecol. Oncol 1985: 6: 20

Wharton JT, Jones HW, Day T et al; Preirradiation celiotomy and extrafield irradiatiod for invasive carcinoma of the cervix; Obstet. Gynecol 1977: 49: 333

Weiser EB, Bundy BN, Haskins WJ et al; Extraperitoneal versus transperitoneal selective staging of advanced cervical carcinoma (a Gynecologic Oncology Group study); Gynecol. Oncol. 1989: 33: 283

Manetta A, Padczaski ES, Larson JE et al; Scalene lymph node biopsy in the preoperative evaluation of patients with recurrent cervical cancer; Gynecol. Oncol. 1989: 33: 332

Vasilev SA, Schaclert JB; Scalene lymph node sampling in cervical carcinoma: a reappraisal; Gynecol. Oncol. 1990: 37: 120

UICC - TNM Clasification of Malignant Tumors - Fifth Edit. Winy-LISS 1997: 131-146

Subak LL, Hricek H, Powell GB, et al; Cervical carcinoma: computed tomography and MRI imaging for preoperative staging; Obstet. Gynecol. 1995: 86: 43

Togashi K, Marikawa K, Kataoko ML, Konishi J; Cervical cancer; J. Magn. Reson. Imaging 1981: 8: 391

Kim SH, Choi BI, Han JK et al; Preoperative staging of uterine cervical carcinoma: Comparison of CT and MRI in 99 patients; J. Comput. Assist. Tomogr. 1993: 17: 633

Hricak H, Powell CB, Yuk K et al; Invasive cervical carcinoma: role of MR imaging in pretreatment work-up: Cost minimization and diagnostic efficacy analysis. Radiology 1996: 198: 403

Vincent T, De Vita, S Hellman, Rosenberg AS; Cancer Principles and Practice of Oncology 6-th edition; Lippincott & Wilkins 2001: 1526-1550

Barillot I, Hariot JC, Pigneux J et al; Carcinoma of the intact uterine cervix treated with radiotherapy alone: a French Cooperative Study: update and multivariate analysis of prognostic factors; Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 1997: 38: 969

Thoms WW, Eifel PJ, Smith TL et al; Bulky endocervical carcinomas: a 23 year experience; Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 1992: 23: 491

Ivone T; Prognostic significance of the depth of invasion relating to nodal metastases, parametrial extension and cell types; Cancer 1984: 54: 3035-3042

Averette HE, Hguyen HN, Donata DM et al; Radical hysterectomy for invasive cervical cancer. A 25 year prospective experience with the Miami technique; Cancer 1993: 71: 1422

Alvarez RD, Potter ME, Soong SJ et al; Rationale for using pathologic tumor dimension and nodal status to subclassify surgically treated stage IB cervical cancer patients; Gynecol. Oncol. 1991: 43: 108

Delgado G, Bundy B, Zaino R et al; Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecol. oncol. group study; Gynecol. Oncol. 1990: 38: 352

Ivone T, Chibara T, Morita K; The prognostic significance of the size of the largest nodes in metastatic carcinoma from the uterine cervix. Gynecol. Oncol. 1984: 19: 187

Cunningham M, Denton C, Corn B et al; Extended field radiation therapy in early stage cervical carcinoma: survival and complication; Gynecol. Oncol. 1991: 43: 51

Tanokay Y, Sawada S, Munata T; Relationship between lymph node metastases and prognosis in patients irradiated postoperatively for carcinoma of the uterine cervix. Acta radiol. 1984: 23: 455-459

Roman T, Souhani L, Freeman C et al; High dose rate after loading intracavitary therapy in carcinoma of the cervix; Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991: 20: 921

Kamiz C, Gitsch G, Tempter C et al; Vascular space invasion and inflamatory stromal reaction as prognostic factor for cervical cancer; Obstet. Gynecol. 1996: 87: 741

Hopkins M, Morley GN; A comparison of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the cervix; Obstet. Gynecol. 1991: 77: 912

Kleine W, Ran K, Schwoeorer D et al; Prognosis of adenocarcinoma of the cervix: a comparative study; Gynecol. Oncol. 1989: 35: 145

Eifel PY, Burke TW, Morris M et al; Adenocarcinoma as an independent risk factor for disease recurrence in patient with stage IB cervical carcinoma; gynecol. Oncol. 1995: 59: 38

Bush R; The significance of anemia in clinical radiation therapy; Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 1986: 12: 1204

Girinski T, Pejori C, Lenfant M, Bourhis J et al; Prognostic valence of hemoglobin concentration and blood transfusions in advanced carcinoma of the cervix treated by radiation therapy: results of a retrospective study of 386 patients. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989: 16: 37

Fyles AW, Milosevic M, Wong R et al; Oxigenation predicts radiation response and survival in patients with cervical cancer; published erratum appears in Radiotherap. Oncol. 1999: 50: 371

Bolger BS, Dabbas M, Lopes A et al; Prognostic value of preoperative squamous cell carcinoma antigen level in patients surgycally treated for cervical carcinoma; gynecol. Oncol. 1997: 65: 309

Hong JH, Tsai GS, Chang Jr et al; The prognostic significance of pre and post treatment SCC levels in patients with squamous cell carcinoma of the cervix treated by radiotherapy; Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1998: 41: 823

Prempree T, Patanphau S, Sevechand W et al; The influence of patients age and tumor grade prognosis of carcinoma of the cervix 1983: 51: 1764-1771

Meanwell CA, Kelly K, Wilson S et al; Young age as a prognostic factor in cervical cancer; Analysis of population based on data for 10022 cases; Br. Med. J. 1988: 296: 386-391

Dyson JED, Joslin CAF, Rothwell RI et al: Flowcytofluorometric evidence for the differential radioresponsives of aneuploid and diploid cervix tumors; Radiother. Oncol. 1987: 8: 263-272

Strong P, Eklud BM, Stendahl V, Fraukendal B; S phase rate as a predictor of early recurrences in carcinoma of the uterine cervix; Anticancer Res 1987: 7: 807-1801

Bercuck KA, Rodriguez G, Komel A et al: Expression of epidermal growth factor receptor and HER2/neu in normal and neoplastic cervix, vulva and vagina; Obstet. Gynecol. 1990: 76: 381-387

Duggan MA, Mc Gregor SE, Benoit JL et al; The human papilloma virus status of invasive cervical adenocarcinoma: a clinicopathological and outcome analysis; Human Pathol. 1995: 26: 310

Keuberg H, Wiegering, Pfisterer J et al; Human papilloma virus ADN in tumor free regional lymph nodes: a potential prognostic marker in cervical cancer; Cancer J. Sci. Am. 1996: 2: 28

Busega Daniel Marius

Liceul Constantin Brancoveanu