ANTIBIOTICE ANTISTAFILOCOCICE SI IMPORTANTA LOR TERAPEUTICA ANTIBIOTICE ANTISTAFILOCOCICE SI IMPORTANTA LOR TERAPEUTICA 18372nyv99zlp2f Membrii genului Staphylococcus sunt coci gram-pozitivi asezati in gramezi neregulate, cultiva pe agar nutritiv sau pe medii hipersaline selective (mediul Chapman), facultativ anaerobi, catalaza pozitivi si oxidaza negativi. Sunt imobili si nesporulati, gazduiti pe invelisurile omului si animalelor. Dupa producerea enzimei coagulaza, se clasifica in: stafilococi coagulazo – pozitivi; yl372n8199zllp stafilococi cogulazo – negativi; STAFILOCOCII COAGULAZO – POZITIVI Sunt reprezentati la om de specia Staphylococcus aureus, stafilococul cu cel mai mare potential de patogenitate. Intre 20 si 30% din persoanele normale gazduiesc S. Aureus in nari, iar un procent asemanator in colon. La personalul de spital proportia purtatorilor variind intre 40 si 70%. Prezenta pe tegumente este tranzitorie. Rezervorul nazal si cel intestinal sau leziunile stafilococice sunt cele care contamineaza tegumentul cu S. aureus. Autocontaminarea sau contaminarea personalului medical se produce chiar daca plaga sau fistula este protejata sub pansament. Aparitia de noi leziuni este urmarea diseminarii S. Aureus dintr-o leziune anterioara sau din nas. De aceea este indicata antiseptizarea tegumentului la nivelul unui furuncul si aplicarea unei pomezi antistafilococice in nari pentru lichidarea portajului nazal. Rezistenta la factorii de mediu este remarcabila. In puroi uscat, la adapost de lumina, supravietuiesc 2 – 3 luni. Moare dupa 30 de minute la 62ºC caldura umeda. Fenolul in solutie 2% il omoara numai dupa 15 minute, iar alcoolul de 70º abia dupa 60 de minute. In schimb, este foarte sensibil la hexaclorofen. Este rezistent la lizozim, la actiunea bactericida nespecifica a serului si a acizilor grasi de pe tegument. Infectiile cu S. aureus sunt favorizate de deficiente ale apararii antiinfectioase locale (plagi, arsuri) sau sistemice (diabet, tulburari endocrine, carente nutritive, imaturitate, boala granulomatoasa cronica, tratament imunosupresiv). Infectiile evoleaza acut, uneori cronic, cu leziuni supurativ necrotice si de tromboflebita septica, imprejurare in care evolutia spre septicemie este posibila. Infectiile cutanate. Cea mai frecventa stafilococie este foliculita, infectie a folicului pilos. Extinderea infectiei stafilococice si la glandele sebacee determina furunculul, iar extinderea la mai multe unitati pilosebacee, carbunculul sau furunculul antracoid. Stafilocociile regiunii nazo-geniene se pot extinde prin tromboflebita venei faciale spre sinusul venos intracranian, determinand stafilococia maligna a fetei. Stafilococia unitatilor piloseboreice si glandelor sudoripare din axila sau perineu o numim hidrosadenita. Stafilococii fracvente sunt si panaritiile, infectii ale tesuturilor periungveale, care se pot extinde la toate tecile tendinoase ale degetelor. Impetigo stafilococic este o infectie superficiala a epidermului. Sindromul stafilococic al pielii oparite este o forma grava de impetigo determinata de tulpini de S. Aureus, care produc toxina exfoliativa, la nou-nascuti, la pacientii imunosupresati. Infectii ale mucoaselor. Otite medii, sinuzite sau pneumonii stafilococice pot complica virozele respiratorii . Infectii bacteriemice, septicemice si metastatice. Abcese viscerale si osteomielite aparent primitive sunt de fapt urmarea unei diseminari bacteriemice neobservata in cursul altei stafilococii. Sindromul socului toxic. Este determinat de tulpini de S. Aureus care produc anumite toxine si colonizeaza plagile unor pacienti imunodepresati ori vaginul la femei care utilizeaza tampoane absorbante intravaginale in cursul menstrelor. Toxiinfectii alimentare. Sunt produse de tulpini enterotoxigene de S. Aureus dupa multiplicarea in alimente care contin lapte si derivate din lapte. Alaturi de salmonele, stafilococii sunt responsabili de cele mai multe toxiinfectii alimentare din Romania. Tratamentul antimicrobian se impune in stafilocociile grave, toxiinfectiile alimentare se vindeca spontan dupa eliminarea toxinei din organism. Cand exista colectii purulente trebuie drenate chirurgical. La pacientii cu stafilococii cronice a fost propusa prepararea unui autovaccin stafilococic (suspensie inactivata termic a tulpinei infectante), dar eficienta lui este putin satisfacatoare. STAFILOCOCI COAGULAZO – NEGATIVI Habiteaza tegumentul narilor, mucoaselor. Contamineaza frecvent prelevatele patologice. Se pot diferentia in: rezistenti la Novobiocina – S. saprophyticus ce determina infectii ale cailor urinare la femei tinere active sexual; sensibili la Novobiocina – S. epidermides, S lugdunensis, S. haemolyticus. Stafilococii coagulazo – negativi sunt accidentali patogeni, produc glicocalix ce poate adera la catetere, proteze valvulare, produc infectii de cateter urmate de bacteriemii, septicemii, endocardite subacute, infectii ale protezelor articulare, peritonite la cei cu dializa extrarenala cronica. In ansamblu, detremina pana la 10% din endocarditele infectioase. Pentru stafilococi, antibioticul de electie este Penicilina, pentru tulpinile sensibile, sau penicilinele de semisinteza rezistente la penicilinaza, pentru tulpinile producatoare de penicilinaza. Cele mai utilizate chimioterapice pentru infectii cu S. Aureus: sensibil la Meticilina este Oxacilina iar ca alternative Vancomicina, Cefalosporina I, Clindamicina, Eritromicina; rezistent la Meticilina este Vancomicina iar ca alternative Teicoplanina, Ciprofloxacina sau Trimetoprim – Sulfametoxazol + Rifampicina. PENICILINELE ANTISTAFILOCOCICE Aceste peniciline sunt eficace in infectiile provocate de majoritatea stafilococilor, fiind folosite exclusiv in tratamentul acestora. Prototipul este meticilina, actualmente inlocuita in parte prin derivatii mai avantajoase, cum sunt oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina (izoxalil – peniciline) si nafcilina. Datorita catenelor laterale voluminoase prezente in molecula, penicilinele antistafilococice sunt rezistente la actiunea hidrolitica a penicilinazei, beta– lactamaza secretata de stafilococii rezistenti la benzilpenicilina. Actiunea bactericida fata de stafilococul auriu este sinergica cu cea a aminoglicozidelor. In rest, spectrul antibacterian al penicilinelor antistafilococice este asemanator celui al benzilpenicilinei (Penicilina G), dar sensibilitatea germenilor este mai mica, Concentratia Minima Inhibitorie (CMI) fata de stafilococii penicilinazo – negativ si fata de streptococi (dar nu de pneumococi) sunt mai mari. Enterococul si germenii gram – negativi sunt putin sensibili. In ultimii ani s-au dezvoltat tulpini de S. Aureus si mai ales S. Epidermidis rezistente la meticilina. Acesti germeni sunt, in acelasi timp, rezistenti la toate penicilinele si cefalosporinele, la streptomicina si tetraciclina, dar sunt sensibili la vancomicina, teicoplanina sau la rifampicina asociata cu ciprofloxacina sau trimetroprim – suflametoxazol. Rezistenta stafilococilor la meticilina se datoreste, probabil, incapacitatii antibioticului de a ajunge la locul de actiune sau deficitului unor receptori specifici de la nivelul membranei citoplasmice bacteriene. Rezistenta unor germeni gram-negativ – Neisseria, Enterobacteriaceae, Pseudomonas este atribuita faptului ca penicilinele antistafilococice nu pot traversa peretele exterior al celulei, ca si unei afinitati reduse pentru proteinele membranare specifice. Penicilinele antistafilococice difera intre ele prin unele caracteristici farmacokinetice. Meticilina este inactivata de acidul clorhidric din stomac. Oxacilina si alte izoxalilpeniciline sunt relativ stabile la acidul clorhidric si se absorb partial din intestin – ele se pot administra pe cale orala (in infectii usoare). Se leaga de proteinele alimentare, de aceea trebuie administrate cu cel putin ½ ora inainte de mese sau la 3 ore dupa mese. Nafcilina se absoarbe incomplet si inegal din intestin. Penicilinele antistafilococice se leaga in proportie mare, de 90 – 96% de proteinele plasmatice. Efectul este de scurta durata, corespunzator unui timp de injumatatire de 30-60 minute. Se distribuie larg in tesuturi si realizeaza in lichidul pleural, pericardic, peritoneal si sinovial niveluri corespunzatoare celor din plasma; concentratiile din oase sunt suficiente pentru eradicarea stafilococilor; nivelurile din lichidul cefalorahidian sunt mici. Trec prin placenta, se excreta in lapte. Epurarea se face predominant pe cale renala cu realizarea de concentratii urinare mari; oxacilina si nafcilina sunt in parte metabolizate. Tendinta de acumulare in insuficienta renala este relativ mica; cand clearence-ul creatininei scade sub 15 ml/minut se produce o crestere a concentratiei plasmatice, atat datorita micsorarii eliminarii, cat si legarii reduse de proteine. La nou-nascuti timpul de injumatatir este prelungit. Reactiile adverse sunt relativ rare. Ca si pentru celelalte peniciline, pot aparea fenomene alergice, dar socul anafilactic este rar. Uneori survin tulburari digestive, mai ales pentru preparate orale, rareori se dezvolta o enterocolita pseudomembranara. Au fost semnalate ocazional leucopenie, cresterea transaminazelor, icter colestatic, nefrita alergica sau toxica. Dozele foarte mari, administrate la bolnavii cu insuficienta renala, pot provoca convulsii. Meticilina (meticillin, penistaph) Este prima penicilina care s-a dovedit rezistenta la penicilinaza stafilococica. Potenta este relativ mica. Este inactivata de acidul clorhidric, de aceea nu poate fi folosita decat in injectii. Frecventa comparativ mare a nefritei interstitiale a eliminat practic acest antibiotic din terapie. Oxacilina (oxacillin, bactocill, bristopen, cryptocillin, prostaphlin, stapenor) Este o izoxazolilpenicilina antistafilococica cu potenta mai mare decat meticilina – CMI pentru stafilococul auriu penicilinazo-pozitiv este de 1,4 μg/ml. Este relativ stabila la acidul clorhidric din stomac, dar absorbtia intestinala este limitata, astfel ca biodisponibilitatea sistemica dupa administrarea orala este de numai 33%. Doza de 500 mg, administrata oral, realizeaza o concentratie plasmatica de 4 μg/ml dupa o ora si 1 μg/ml dupa doua ore; dupa sase ore antibioticul nu mai este detectabil. Aceeasi doza, injectata intramuscular, realizeaza o concentratie plasmatica maxima de 14-16 μg/ml. Oxacilina se leaga in proportie de 92% de proteinele plasmatice. Se distribuie larg in lichidele organismului. Epuraea se face atat prin metabolizare (45% din doza administrata) cat si prin eliminare renala (46%). Timpul de injumatatire este de 24-42 minute ceva mai mult in caz de insuficienta renala. Oxacilina se foloseste sub forma de sare sodica, in administrare orala sau in injectii. Doza orala este de 2-4 g/zi (in 4 prize la 6 ore interval) pentru adulti si 50-100 mg/kg/zi pentru copil. Se pote injecta intramuscular sau intravenos in doza de 2-12 g/zi (fractionat la 4-6 ore) pentru adulti 100-300 mg/kg/zi pentru copii. Tratamentul endocarditelor cauzate de stafilococi susceptibili a fi meticilin rezistenti se realizeaza cu oxacilina administrata intravenos cate 2 g la fiecare 4 ore timp de 4-6 saptamani asociat cu gentamicina 1 mg/kg la fiecare 8 ore, intramuscular sau intravenos in primele 3-5 zile ale terapiei. Pentru tratamentul endocarditelor stafilococice in prezenta protezelor valvulare sau ale materialelor protetice in oraganismul pacientilor se administreaza oxacilina 2 g intravenos la fiecare 4 ore timp de 6 saptamani sau mai mult, impreuna cu rifampicina (300 mg oral la fiecare 8 ore timp de 6 saptamani sau mai mult si gentamicina 1 mg/kg intramuscular sau intravenos la fiecare 8 ore in primele 2 saptamani. Reactiile adverse sunt cele obisnuite. Leucopenia, cresterea transaminazelor, icterul colestatic, desi rare, sunt ceva mai frecvente decat pentru alte antibiotice apartinand aceleesi grupe. Cloxacilina ( cloxacillin, cloxapen, orbeine, tegopen) 18372nyv99zlp2f Este o alta izoxazolilpenicilina, are o potenta ceva mai mare decat oxacilina: CMI fata de stafilococii penicilino-pozitivi este de 0,2 μg/ml. Este stabila in mediu acid si se absoarbe mai bine decat oxacilina, disponibilitatea dupa administrarea orala fiind de 43%. Doza de 500 mg administrata oral realizeaza o concentratie plasmatica de 6 μg/ml la o ora si 5 μg/ml la 2 ore; dupa 6 ore nu mai este detectabila. In cazul injectiei intramusculare a acleeasi, doze nivelul plasmatic se ridica la 14-16 μg/ml. Cloxacilina se leaga in proportie de 95% de proteinele plasmatice. Distributia este similara celorlalte peniciline anristafilococice. Este epurata mai ales prin eliminare urinara, metabolizarea hepatica intereseaza 20% din doza administrata. Timpul de injumatatire mediu este de 33 minute. Se foloseste sub forma de sare sodica, se administreza oral sau in injectii intramusculare, 250-500 mg la fiecare 6 ore pentru adulti, 50 de mg/kg/zi pentru copiii cantarind mai putin de 20 de kg. Rectiile adverse sunt cele obisnuite. Frecventa diareei (3-5 % este ceva mai mare decat pentru celelalte penicilini antistafilococice).
Dicloxacilina (dicloxacillin, dichlorstapenor, diclocil, dycill) Are o potenta superioara, CMI pentru stafilococ fiind de 0,1 μg/ml. Este stabila la acidul clorhidric si biodisponibilitatea sistemica dupa administrarea orala este de 50-85%. Doza de 500 mg administrata oral realizeaza o cocentratie plasmatica de 11 μg/ml la o ora si 12 μg/ml la 2 ore; dupa 6 ore nivelul este inca de 1-2 μg/ml. Injectata intramuscular in aceeasi doza realizeaza o concentratie plasmatica maxima de 12-14 μg/ml, ca si celelalte izoxazolilpeniciline, dar nivelul se mentine eficace si la 6 ore. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 96%. Este epurata predominant prin epurare renala. Timpul de injumatatire mediu este de 42 minute. Se foloseste sub forma de sare sodica administrata oral sau in injectii inramusculare 250-500mg la fiecare 6 ore pentru adulti si copiii mari, 25 mg/kg/zi pentru copii sub 20 de kg.
Flucloxacilina (flucloxacillin, staphilex)
Are o potenta asemanatoare cloxacilinei. Dupa administrare orala realizeaza nivele plasmatice mari si relativ prelungite, la fel ca dicloxacilina. Se leaga in proportie de 93% de proteinele plasmatice. Este epurata in cea mai nare parte prin eliminare renala. Timpul de injumatatire este de 42-60 minute. Se administreaza oral sau in injectii intramusculare 500mg - 1g la intervale de 8 ore. In infectiile grave doza se poate creste la 100 mg/kg/zi; la copiii mici se recomanda 40-100 mg/kg/zi. Nafcilina (nafcillin, nafcil, oxipen) O alta penicilina antistafilococica, are potenta mare, similara dicloxacilinei, relativ la stafilococul auriu penicilinazo-pozitiv; este foarte activa si fata de pneumococ. Dozele mari pot fi eficace impotriva enterococului. Este inactivata in parte de acidul clorhidric si se absoarbe incomplet si inegal in intestin, nefiind avantajoasa in administrarea orala. Se leaga 89% de proteinele plasmatice. In cazul injectarii intramusculare relizeaza niveluri plasmatice mai mici decat izoxazolilpenicilinele, dupa 500 mg concentratia maxima este de 6,5 μg/ml, scazand la 6 ore la 1 μg/ml. Este epurata in majoritate prin metabolizare hepatica si se elimina cca 10% prin bila; prin urina se excreta in proportie de 30%. Timpul de injumatatire mediu este de o ora. Nu se acumuleaza in conditii de anurie. Nafcilina se injecteaza intramuscular, cate 500 mg la intervale de 4-6 ore; in infectiile severe se introduce intravenos in injectie lenta sau perfuzie, 500 mg - 1 g la fiecare patru ore. Dozele recomandate la copii sunt de 25 mg/kg intramuscular la intervale de 12 ore; la nou nascuti se injecteaza 10 mg/kg la 12 ore. In endocardite se adminisreaza intravenos 2g la patru ore, 4-6 saptamani, cu gentamicina 1 mg/kg intramuscular sau intravenos, la 8 ore, 3-5 zile. In cazul endocarditelor cu proteze de valva se da naficilina 2g intravenos la 4 ore, 6 saptamani, ampreuna cu rifampicina 300 mg oral la 8 ore, tot 6 saptamani si gntamicina 1mg/kg intramuscular sau intravenos, la 8 ore in primele 2 saptamani. Provoaca reactii adverse obisnuite, cu o frecventa mai mare a leucopeniei. ALTE CHIMIOTERAPICE ANTISTAFILOCOCICE Sensibilitatea stafilococilor la unele cefalosporine (operatiile 1, 2, 3 si 4) si imipenem CMI90 (μg/ml). Cefalotina Cefoxitina Cefotoxina Cefepina Imipenem S.aureus 0,2 4 2 8 0,06 S.aureus rezistent la meticilina 32 32 32 >128 0,06 S.epidemidis 1 12 8 3,2 0,02 Stafilococii sensibili la meticilina sunt inhibati de eritromicina (CMI 0,4-0,6 μg/ml )sau clindamicina 0,4 μg/ml. Vancomicina (vancomycin, vancocin, vanco-Teva, vanmixon) produsa de Nocardia orientalis este o glicopeptida complexa cu masa moleculara mare. Spectrul antibacterian cuprinde numai bacterii gram-pozitive aerobe. Este activa fata de S.aureus sensibil la meticilina (CMI30 1 μg/ml ) si rezistent (CMI30 2 μg/ml ), fata de S.epidermidis sensibil (CMI30 0,25 μg/ml ) si rezistent (CMI30 1 μg/ml ). Actiunea antistafilocica poate fi potentata de rifampicina si gentamicina. Exista tulpini de stafilococi, dar si alte bacterii care sunt rezistenti la vancomicina, putine dar numarul loR este in crestere, de aceea trebuie utilizat un medicament de rezerva cu indicatii stricte. Indicatia majora este infectia cu stafilococi rezistenti la peniciline – cefalosporine. Daca stofilococii sunt inhibati, nu omorati, este necesara asocierea cu o aminoglicozida (gentamicina). Vancomicina se absoarbe putin in intestin. Introducerea intravenoasa a 500 mg determina 6-10 μg/ml dupa 1-2 ore, 2-4 μg/ml dupa 6 ore si 1-2 μg/ml dupa 12 ore. Antibioticul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 30%. Timpul de injumatatire este de 5-6 ore la adult, 2-3 ore la copii, 4,1 ore la sugari si 5,9-9,8 ore la nou–nascuti. Eliminarea se face prin urina, 79% in forma neschimbata. Insuficienta renala prelungeste mult timpul de injumatatire care, la anurie, poate ajunge 7 zile. Doza recomandata la adult 1-2 g/zi, la 6 sau 12 ore, la copii 25-40 mg/kg/zi, in perfuzie intravenoasa. In meningite injectare intrarahidiana 3-5 mg/ zi iar pentru actiune la nivelul intestinului 125-500 mg oral, la 6 ore. Injectarea prea repde sau in solutie concentrata poate provoca o reactie anafilactoida trecatoare (sindromul omului rosu), eliberare de histamina prin mecanism non-alergic. Antibioticul are potential ototoxic, trecator sau surditate permanenta la doze excesive (mai mult de 40 μg/ml). Teicoplanina (teicoplanin, targocid) este produs de Actinoplanes Teichomycetus – structura glicopeptidica ca si vancomicina. Sunt sensibili: S. Aureus sensibil sau rezistent la meticilina (CMI 0,2-1,5 μg/ml ), S. Epidermidis (CMI 0,2-3,1 μg/ml). Are aceleasi indicati ca si vancomicina, dar rezistenta bacteriana are si ea tendinta de crestere. Biodisponibilitatea in cazul injectiilor intramusculare sau intravenoase este de 90%, concentratia maxima plasmatica este de 2 ore. Se leaga in proportie de 90% de proteinele plasmatice. Epurarea este renala, timpul de injumatatire este de 47 ore, mai mult in insuficienta renala. Se recomanda o doza de incarare de 400-800 mg (2 injectii la 12 ore) apoi doze de intretinere de 200-400 mg o data/zi. Reactiile adverse sunt putine: iritatie la locul injectiei, eruptii cutanate, rareori reactii alergice. Ciprofloxacina (Ciprofloxacin, Ciflox, ciprinol, ciprobid, ciprocin, ciprolet) este o fluochinona cu potenta mare: CMI 90 pentru S. Aureus este de 1 μg/ml. Administarta oral are o bidisponibilitate medie de 60 %, se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 40 %. Este metabolizata 14%, metabolitii ei fiind activi, eliminarea se face urinar 65% si prin scaun 15-30%. Timp de injumatatire mediu 4,1 ore. Dozele intre 250 si 750 mg de 2 ori pe zi, in functie de natura si gravitatea infectiei. In cazul infectiei cu S. Aureus este necesara monitorizarea atenta pentru evitarea dezvoltarii rezistentei. Ca reactii adverse sunt frecvente: greata, voma, diareea, uneori convulsii, delir, halucinatii, rare reactii alergice. Daca in 1941 penicilina G distrugea majoritatea tulpinilor de S. aureus, in ultimii ani peste 95% din tulpinile de S. aureus izolate in spitale sunt rezistente la acest antibiotic iar 20% sunt rezistente si la meticilina. Stafilococul rezistent la meticilina este de obicei rezistent la cefalosporine, aminoglicozide, macrolide. Septicemia stafilococica - terapia incepe obligatoriu cu oxacilina + gentamicina, minim 14 zile, cura de intretinere cu oxacilina 2-3 saptamani, prelungit pana la 5-6 saptamani in caz de metastaze osoase si endocardice. Angina stafilococica este foarte rara, ca infectie de spital la copii – terapia incepe cu penicilina G dupa rezultatul antibiogramei se continua 5-6 zile sau se administreaza eritromicina propionil daca e rezistent la penicilina. Toxiinfectia alimentara cu stafilococ – boala diareica frecvent „holerifoma” pe langa reechilibrare hidroelectrolitica in cazuri grave se da oxacilina sau eritromicina . Meningita stafilococica – apare ca metastaza septica in meningita stafilococica. Pana la testarea sensibilitatii se da penicilina G (doze mari) + oxacilina si se introduce intrarahidian un antibiotic activ (oxacilina, gentamicina, bacitracina). Pentru stafilococ sensibil la penicilina se aplica monoterapie cu penicilina G. Cand este rezistent se administreaza oxacilina + gentamicina parenteral si getamicina intrarahidian. In toate situatiile se administreaza cel putin 4 zile intrarahidian zilnic. Durata terapiei se prelungeste 3 saptamani. Stafilococii cutanate – in cazul foliculitelor, acneelor, furuncului, furunculoza genitala, hidrosadenitelor, impetigo stafilococic, plagi deschise suprainfectate cu stafilococ, tratamentul este local, prin mica chirurgie, cu aplicatii locale de antibiotice, dupa testarea sensibilitatii stafilococului. Se trateaza energic cu antibiotice: stafilococia maligna a fetei sau furuncullul antracoid al buzei superioare, cu oxacilina + gentamicina; furunculul antracoid sau furunculoza multipla la diabetici si imunopdeprimati – oxacilina sau eritromicina; pemfigusul nou-nascutilor, dermatita exfoliativa si stafilococia cutanata a nou-nascutilor – dupa gravitate, cu eritromicina sau oxacilina sau penicilina G + oxacilina+ gentamicina; acneea necrotica sau conglobata, piodermite vegetante – dupa antibiograma – 10-14 zile cu o ameliorare trecatoare nu se previn recidivele; piodermita stafilococica juvenila a fetei la fete – tratament lung cu tetraciclina sau doxicilina 6 saptamani – se produce o concentratie mare in glande sebacee si epiteliul folicular. BIBLIOGRAFIE 18372nyv99zlp2f MIRCEA ANCHELESCU – „Ghid practic de antibioterapie”, Ed. Medicala, Bucuresti, 1988; VALENTIN STROESCU – „Bazele farmacologice ale practicii medicale”, Editia a VI-a, Ed. Medicala, Bucuresti, 1998; DUMITRU BUIUC, DANIELA BOSNEA, CARMEN STADOLEANU – „Microbiologie orala” Ed. Apollonia, Iasi, 1999; MIHAI NECHIFOR, EUGEN DIACONU – „Actualitati in chimioterapia antibacteriana”, Ed. Timpul, Iasi, 1999; I.G. FULGA – „Antibioza, antibiotice, antibioterapie”, Ed. Medicala, Bucuresti, 1989.
