REACTII ADVERSE ALERGICE LA MEDICAMENTE
Reactiile adverse alergice se constituie in efecte nocive ale medicamentelor care
au un mecanism imun. Ele sunt independente de doza , pot aparea la doze foarte mici deoarece presupun o sensibilizare prealabila. Frecventa generala a reactiilor alergice la medicamente se situeaza in jurul a 10%. S-a descris o predispozitie care e probabil determinata genetic. Sensibilizarea alergica se dezvolta de obicei dupa 5 - 14 zile de la prima administrare, uneori mai mult in cazul tratamentului continuu.
Riscul e mai mare pentru administrarea locala si mai mic pentru administrarea orala. Alergia e specifica la o anumita substanta, dar poate cuprinde si compusi inruditi structural. Reactiile sunt spre exemplu comune pentru toate penicilinele. Pentru dezvoltarea alergiei e necesar ca medicamentul in general cu molecula mica sa formeze conjugati prin legarea covalenta de o polipeptida sau proteina din organism. Uneori determinantul antigenic este un metabolit al medicamentului (ex. derivatii Peniciloil pentru peniciline).
Reactiile adverse la produse farmaceutice si pentru diagnostic sunt un risc major in practica medicala, determinand morbiditate si costuri importante: apar la aproape 15% dintre pacientii tratati ambulator si la peste 17% dintre cei tratati in spital; circa 4% dintre internarile in spitalele de pediatrie din Spania sunt legate de reactii adverse medica-mentoase (RAM) suficient de severe pentru a necesita retinerea pacientului sub observatie. in SUA circa 50% dintre medicamentele aprobate au prezentat efecte adverse nedetectate in cursul etapelor de experimentare dinaintea aprobarii; in aceeasi tara RAM afecteaza 2,2 milioane de pacienti si reprezinta a cincea - a sasea cauza de deces (0,1% dintre pacientii internati in sectiile medicale).
Rareori este posibila indepartarea specifica a unei stari morbide prin intermediul unui pharmacon fara sa fie influentate concomitent si alte functii ale organismului (efecte secundare). Efectele secundare pot fi : dorite / nedorite, nocive / nenocive, dependente sau nu de doza, previzibile / imprevizibile.
Dupa definitia OMS, efectele secundare / actiunile nedorite (tabelul 1) ar fi ,,reactii indiferent de mecanismul de producere - care lezeaza primitorul si se produc neintentionat, la dozele recomandate'. Cand se declanseaza o stare morbida prin intermediul unui pharmacon, stare ce persista si dupa intreruperea medicamentului, aceasta poarta numele de boala iatrogena medicamentoasa.
Tabelul Clasificarea efectelor nedorite / secundare
|
A. Efecte nedorite de cauze farmacodinamice a. Efecte la supradozare (cresterea efectului principal; aparitia unor efecte noi; accentuarea unor efecte diferite de cel principal, dar inseparabile) b. Efecte inevitabile la doze terapeutice datorite actiunii principale: prin acelasi mecanism ca al actiunii principale (bronhoobstructie dupa β-blocante); ca urmare a actiunii principale (tahicardie reflexa dupa hipotensoare independente de actiunea principala (trombozele dupa contraceptive orale). B. Efecte nedorite de cauze farmacocinetice (resorbtie, distributie, eliberare / biodisponibilitate, biotransformare, inductie enzimatica, eliminare, cumulare) C. Efecte nedorite prin interactiuni medicamentoase (farmacocinetice / farmacodinamice) D. Efecte nedorite datorite varstei (copii mici, batrani) E. Efecte nedorite prin influente genetice (idiosincrazii) F. Efecte nedorite prin mecanism imun (,,alergii') G. Actiune cancerigena H. Actiune embriotoxica si teratogena |
Un alt tip de clasificare ar fi cel bazat pe risc (tabelul 2)
Tabelul Clasif icarea reactiilor adverse dupa extinderea riscului :
|
Tip A - risc universal: previzibile, corespund profilului farmacologic-toxicologic al substantei, cel mai adesea dependente de doza (supradozare, reducerea eliminarii, interactiuni medicamentoase, greseli de aplicare, efecte secundare, efecte colaterale si indirecte, manifestari tardive teratogene / oncogene). Tip B - risc doar la subgrupe populationale susceptibile (circa 25% dintre reactiile adverse): imprevizibile, nu au legatura cu profilul de actiune farmacologic-toxicologic al substantei, cel mai adesea independente de doza; sunt manifestari ale unor factori individuali: defecte enzimatice: intoleranta (reactii farmacologice predictibile sau toxicitate, dar la doze mici, chiar subterapeutice); cauze farmacogenetice: idiosincrazie (reactii neobisnuite, diferite de cele farmacologice, rezultate fie dintr-un metabolism alterat al drogului, fie dintr-o hiperreactivitate a organului tinta); -disfunctii imunologice: reactii adverse cu mecanism imun (alergie) (RAMMI). |
RAPEL IMUNOLOGIC
Unele macromolecule folosite terapeutic (de ex. proteine: antiseruri, insulina si alti hormoni, enzime si protamina, vaccinuri etc.), datorita masei moleculare mari cu prezenta unor multipli epitopi, sunt antigene multivalente (,,complete') astfel incat - prezentate sistemului imun -determina inducerea unui raspuns imun specific (sensibilizare) si activarea mecanismelor efectoare imune; degranularea mastocitara se produce prin mecanism mediat de IgE la un numar restrans de persoane, la cei mai multi indivizi aparand anticorpi specifici IgG care, prin realizarea de complexe imune circulante (CIC), activeaza complementul cu formarea de anafilotoxine (C3a,C5a) ce degranuleaza mastocitele Exista si cateva substante cu greutate moleculara mica ce - posedand un singur epitop, dar multiplu repetat (de ex. succinilcolina si alti compusi ce contin epitopi de amoniu cuaternar) - se comporta ca un alergen ,,complet'.
Cele mai multe produse farmacologice au greutate moleculara mica (< 1 kDa) si o structura simpla, neindeplinind astfel conditiile de a deveni alergene medicamentoase. Totusi, chiar si substantele chimice cu greutate moleculara mica pot ajunge sa indeplineasca conditiile de multivalenta prin haptenare (directa sau a metabolitilor). Indiferent de calea haptenarii, complexul medicament / metabolit - carrier se cupleaza cu IgE specifice fixate pe receptorii membranei mastocitului, declansand cascada de evenimente imunoclinice (figura 1
TIPURI DE REACTII ALERGICE :
- tipul I - anafilactic, medial de IgE (urticarie, edem laringian, bronhospasm, hipotensiune arteriala); apar precoce sau rareori tardivand cursul tratamentului; pot persista (ore / zile) dupa oprirea medicatiei;
tipul II - citolitic, prin complement activat de anticorpii (lgG / lgM) - antihaptena fixati pe celule (unele anemii hemolitice, unele trombocitopenii), prin citoliza celulara directa autoimuna (anemie indusa de doza), prin mecanismul "innocent bystander" (unele anemii hemolitice);
tipul III - leziuni produse de complexe imune circulante (cu IgG / IgM) depozitate extravascular, cu atragere de complement (boala serului, febra medicamentoasa, unele vasculite); manifestarile apar de obicei dupa 1 - 3 saptamani de la intreruperea tratamentului, atunci cand drogul sau metabolitul sau nu mai exista in organism;
tipul IV - hipersensibilitate de tip intarziat, cu limfocite Tαβ(CD4+ / CD8+) activate (dermatita alergica de contact, granuloame, fibroza?); limfocitele T ale pacientilor cu RAMMI manifestate cutanat au o inalta exprimare a antigenului CLA (cutaneous lymphocyte-associated antigen) care favorizeaza homing-ul in piele.
figura 1
Anticorpii formati impotriva complexului haptena-carrier pot avea specificitate pentru medicament, dar pot fi specifici si numai fata de carrier si - in acest caz - testarea cutanata doar cu medicamentul poate da rezultate negative.
Datorita unor epitopi foarte asemanatori din structura chimica a farmaconului nativ sau a metabolitilor lui, ori a complexului haptena - carrier, pacientii alergici la un medicament pot reactiona la medicamente cu actiune farmacologica asemanatoare sau diferita, dar apartinand aceluiasi grup structural chimic (fenomenul de cross-reactivity) (tabelul 3).
Tabelul 3. Reactii alergice incrucisate in cadrul diferitelor grupe de medicamente :
|
grupul para: sulfonamide, sulfoniluree, derivati procaina, fenotiazine, acetilanilida,
PAS; revelatori fotografici, azocoloranti, p-fenilendiamina,
cosmetice, esteri ai acidului sulfonamida: sulfoniluree, anumite diuretice (tiazide, furosemid), inhibitor! de carboanhidraza (acetazolamida), disulfiram, anestezice locale cu grupare p-aminofenil (rareori); antibiotice β-lactam: ampicilina, amoxicilina, cefalosporine, carbenicilina, penicilina si alte produse semisintetice; antibiotice dezoxistreptaminice: neomicina, bacitracina, streptomicina, dihidrostreptomicina; mai rar kanamicina, gentamicina, framicetina, paramomicina; procaina: benzocaina, tetracaina, procainamida (novocaina); etilendiamina: prometacina, antazolina, aminofilina; grupul tiazina: diverse fenotiazine, antihistaminice si diuretice (diazoxid); grupul terpen: plasturi, produse de cauciuc, parfumuri (lavanda, viorele, garoafe etc.); utilizat in compozitia siropurilor de tuse si a unguentelor. |
Exista factori de risc ce tin de medicamentul insusi; totusi, cum la marea majoritate a pacientilor nu se deceleaza un raspuns imun specific chiar si la doze mari de medicamente inalt imunogene, este justificata ipoteza ca raspunsul imun clinic semnificativ depinde in special de factori individual! (tabelul 4).
O situatie aparte o reprezinta pacientii infectati cu HIV, la care apar frecvent - functie de gradul imunodeficientei - RAM (sulfonamide, pentamidina, ciprofloxacina, aciclovir, zidovudin); manifestarile au mecanisme patogenice multiple, in principal de intoleranta si toxicitate, chiar daca adesea li se pune eticheta de ,,alergie'.
Recent a fost definit sindromul ,,alergiei' multimedicamentoase, la persoane cu o varietate de manifestari clinice la haptene medicamentoase neinrudite chimic, fara sa se fi putut stabili baza genetica si / sau metabolica a acestui agregat de reactii; par sa concure mai multi factori etiologici: pe langa determinantii genetici /dobanditi ai imunitatii mai sunt incriminate frecventa / intensitatea terapiei. De curand a fost dovedita si existenta unei tendinte familiale de a prezenta RAMMI la multiple droguri : persoanele care au un parinte cu RAMMI au un rise de 5 - 15 ori mai mare de sensibilizare la medicamente decat cele fara antecedente familiale.
Tabelul 4. Factori predispozanti :
|
> legati de pacient RAMMI in antecedente la acel medicament sau la unul cu structura chimica inrudita Factori genetici ce influenteaza metabolismul: viteza de acetilare (de ex., acetilatori lenti), rezervele de glutation Rata de haptenare / dehaptenare Capacitatea propriului HLA de a se lega de haptene Prezenta unui anumit tip de mediu inflamator Imunosupresie indusa de boala (SIDA) sau iatrogen Expunerea oculta la epitopii nativi sau cross-reactivi (urme de antibiotice din alimente animale, amoniu cuaternar din alimente si cosmetice) Calea de administrare (in ordine descrescanda: topic, subcutan, intramuscular, intravenos, oral) Varsta de adult Sexul feminin > legati de medicament Contaminarea cu macromolecule imunogene Capacitatea de polimerizare Existenta epitopilor cross-reactivi Reactivitatea cu proteinele Frecventa utilizarii produsului Doza si durata tratamentului |
Unele RAMMI sunt greu de explicat doar de unul din tipurile de reactii Gell-Coombs deoarece au imunopatogenie mixta, iar un medicament poate induce manifestari tisulare si reactii imune eterogene (oricare si in orice asociere dintre tipurile de reactii Gell-Coombs).
Desi sablonul gandirii clinice curente crediteaza ca actori principali ai RAMMI anticorpii specifici (IgE, IgM / IgG) pentru medicament, rezervand limfocitelor T doar tipul IV Gell-Coombs, trebuie reamintit ca celulele T au rol crucial (prin contact direct, prin secretie de citokine) si in indu-cerea secretiei de anticorpi (indiferent de izotip); participand atat la faza de inducere a sensbilizarii cat si la faza efectoare a reactiei imune, limfocitul T reprezinta de fapt pivotul RAMMI.
Reactii tip boala serului pot fi produse de mai multe medicamente, dar mai bine cunoscute sunt cele datorate complexelor penicilioil-IgG (aparute la dozemaride penicilina); desi clinic similare, aceste reactii difera de boala serului clasica doarece complexele nu indue distructii tisulare (nu fixeaza complement). Si reactiile lupoide (lupus-like) difera de boala lupica: lipsesc anticorpii anti-ADN, C3 nu este scazut, nu exista afectare renala si neurologica. Nu au fost elucidate nici mecanismele implicate in procesele autoimune din cadrul sindromelor lupoide (lupus-like) raportate dupa consumul unor medicamente neinrudite chimic.
Reactii medicamentoase asociate cu un anume metabolit ce induce manifestari specifice sau cu polimorfism farmacogenetic. Eruptiile morbiliforme, rash-urile eczematoase sau maculopapuloase, eritrodermia, eruptia fixa medicamentoasa, unele vasculite, sindroamele cu dermatita buloasa (eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell), hepatitele si nefritele imunologice nu au mecanisme clar elucidate; frecventa lor asociere cu administrarea unor medicamente (AIMS, anti-convulsivante, derivati dopa, nitrofurani, sulfamide) justifica oarecum presupusa interventie a sistemului imun, fapt dovedit doar la unele dintre ele (de ex., implicarea limfocitelor T CD8+ de tip Tc1 in eruptiile morbiliforme si in leziunile de exantem bulos).
CRITERII DE DELIMITARE RAMMI
RAMMI pot fi suspecionate in cazul indeplinirii mai multor criterii :
Nu a prezentat nici o reactie la tratamentele anterioare
Reactiile apar de obicei dupa mai multe zile de tratament
Exista rise de reactii chiar si la doze mult mai mici decat cele terapeutice
Manifestarile clinice:
difera semnificativ de cele generate de efectele farmacologice ale drogului;
nu pot fi deduse din experimentele pe animale;
de obicei se limiteaza la un numar redus de simptome, in general acceptate a avea origine ,,alergica';
Prezenta eozinofiliei sanguine / tisulare (neobisnuita, dar utila cand este prezenta)
Existenta anticorpilor sau a limfocitelor T ce reactioneaza specific cu medicamentul sau cu un metabolit al acestuia
in cursul probei de provocare se reproduce exact aceeasi reactie
Simptomele / semnele dispar prompt la oprirea tratamentului (fenomen comun celor mai multe reactii adverse, indiferent de mecanism).
Dintre medicamentele care provoaca mai des alergii putem aminti
Amiodarona
Papaverina
Metotrexat
Cefalosporine
Insulina
Vaccinuri
Apomorfina
Peniciline
Sulfamidele , etc.
BIBLIOGRAFIE SELECTIVA
Adkinson N.F. (Jr.).
Drug Allergy. In: Middleton E
(Jr.), Reed C., Ellis E., Adkinson N.F. (Jr.), YungingerJ.
W., Busse W. W. (eds.). Allergy. Principles and
Practice. Fifth edition,
Alecu M., Alecu S. Reactii alergice la medicamente. Ed. Med., Bucuresti
Brockow K., Romano A., Blanca M., Ring J., Pichler W, Demoly P. General considerations for the skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy 2002; 57:45-51.
Coleman J.W., Blanca M. Immunology Today. 1998; 19:196-8.
Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.M. Incidence of adverse drug reactions in hospitalised patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1200.5.
Stroescu V., Farmacologie, editia a III a, 1999.
Stoenescu M., Revista "INFO MEDICA nr. 9 (103), 2002.
