rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE „GR. T. POPA”-IASI FACULTATEA DE BIOINGINERIE MEDICALA
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r INTRODUCERE Cu aproape 5000 de ani inainte de era noastra, intr- un mormant fastuos era zidit pentru eternitate unul dintre faraonii Egiptului. Murise la cateva minute dupa ce fusese intepat de o albina. O fresca foarte sugestiva povesteste aceasta nefericita si curioasa intamplare. Orice stupar stie, insa, ca intepatura unei albine nu provoaca moartea. Si totusi faraonul a murit de o singura intepatura de albina. Asa o dovedeste fresca gasita in mormantul lui si hieroglifele explicative care o insotesc. Au trebuit sa treaca 7000 de ani aproape, ca sa se explice misterul acestei intaplari iudata. Si astazi sunt cazuri cand oameni intepati de o albina sau de o viespe fac brusc o scadere mare de tensiune, isi pierd cunostinta, se sufoca si numai in cateva minute mor, inainte chiar ca medicul chemat de urgenta sa poata acorda primul ajutor. Oamenii de stiifita au denumit acest accident dramatic soc anafilactic sau soc alergic, acelasi soc care cu mii de ani in urma a produs moartea faraonului. Acelasi mecanism a produs socul atunci si-l produce si astazi. Alergia dupa cum se vede nu este o boala noua si, fara indoiala, nici o boala moderna, dar a devenit mai frecventa. Cand aceasta boala a inceput sa fie studiata cu atentie s-a observat ca sunt oameni care fac alergii cu sau fara soc nu numai la intepaturile de albina sau de viespe cat si dupa injectii cu penicilina sau dupa anumite mancaruri sau in contact cu mucegaiurile, cu praful, cu polenul, cu diverse substante chimice etc. Cazurile observate au fost studiate minutios si s-a dovedit ca alergia se poate manifesta sub diferite forme, uneori ca o simpla „mancarime" a pielii, alteori ca o eruptie urticariana, in alte cazuri sub forma de criza de astm sau de rinita si in sfarsit sub forma socului alergic mortal. Aceleasi manifestari de boala existau, desigur, si acum 5000 sau 7000 de ani. Nimeni, insa, nu stia cauza bolii si nimeni nu denumea atunci aceste suferinte, atat de variate ca aspect, alergie. Fara indoiala ca in prezent cazurile de alergie sunt mai frecvente. Cauzele care declanseaza alergia sunt si ele mai frecvente si alergicii sunt mai numerosi. Nimeni nu se indoieste ca in urma cu mii de ani exista si praf si polen si mucegaiuri si blanuri de animale, dar nu existau atunci, ca acum atatea substante chimice si atatea medicamente care sa poata provoca alergia. Ele sunt evident produsul civilizatiei noastre. Oare nu-i mai putin adevarat ca in urma cu mii de ani nu existau atatea miliarde de oameni pe suprafata pamantului, atatea abuzuri de medicamente, atata poluare, atata stres, atata abuz si risipa de energie nervoasa. Se vede deci ca alergia nu este o boala produsa de civilizatie. Civilizatia a inmultit, insa, cauzele care pot provoca sau declansa alergia. Odata cunoscute aceste cauze si inlaturate, cazurile de alergie pot fi reduse simtitor. Daca este adevarat ca civilizatia, tehnica, favorizeaza fenomenul alergic, este la fel de adevarat ca tot ea ofera cercetatorilor mijloacele de a-l stapani. Efortul acestora tinteste la dominarea eficienta a bolii in scopul eliberarii omului de suferinte. CE ESTE DE FAPT ALERGIA ?
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r In 1906 medicul austriac de copii, Von P i r g u e t, prezenta oamenilor de stiinta o noua notiune medicala. Iata ce scria el intr-un articol publicat intr-o revista germana de medicina : „Pentru toate aceste manifestari deosebite ale modului de a reactiona al organismului eu propun termenul de alergie." Von Pirguet a reusit sa intuiasca numitorul comun al tuturor manifestarilor alergice atat de diferite, la prima vedere, si sa le dea o denumire comuna. In conceptia acestui medic, alergia este un mod deosebit de a reactiona al organismului determinat de o serie intreaga de forte interne inca incomplet cunoscute si incomplet lamurite la acea vreme. Vor trece zeci de ani si cercetari asidue, facute cu migala de catre savanti din toata lumea, in laboratoare modern utilate, vor descoperi etapele de producere a fenomenului alergic. Astazi se cunosc in amanunt toate „fortele interne" care imprima unor anumite persoane modul particular de a reactiona altcumva decat la omul normal. Acest mod de reactie paradoxal se datoreste faptului ca unii oameni pot fabrica in interiorul organismului lor anumite substante pe care omul normal nu le poate face. Aceste substante circula in sange sau se fixeaza in piele, in mucoasele respiratorii sau digestive. Ele sunt capabile ca in contact cu veninul de albine, cu mucegaiuri sau polen, cu praful sau cu anumite medicamente sa declanseze boala alergica. Toti oamenii vin in contact cu praf, cu mucegaiuri, cu polen si, aproape ca nu exista om care in viata lui sa nu fi luat un medicament oarecare. Cu toate acestea, numai unii oameni fac alergie. Toata lumea stie ca in mod normal praful, polenul, mucegaiurile sau medicamentele nu sunt periculoase. Si totusi pentru o anumita categorie de oameni acestea constituie o cauza de boli sau chiar de moarte. Cum se explica acest lucru, care-i mecanismul prin care se produce aceasta reactie particulara denumita alergie ? Ce substante din organism produc boala alergica ? Cercetarile de laborator, facute cu foarte multa minutiozitate, au aratat care sunt caracteristicile alergenilor. Iata-le pe scurt: alergenii sunt, de regula, substante cu structura chimica complicata. Si desi sunt foarte diferiti la prima vedere toti alergenii au in structura lor o trasatura comuna si anume aceea ca sunt substante proteice (proteine). in concluzie, prima conditie ca o substanta sa devina alergenica este ca ea sa aiba o molecula mare (macromolecula), adica sa fie formata din foarte multe elemente, sa fie o substanta cu structura chimica complexa, si in special sa contina proteine. O alta conditie ca o substanta din mediul inconjurator sa devina alergenica este aceea ca ea sa fie straina de organismul omului. Sa luam un exemplu : daca unui bolnav alergic la polen i se scot cativa centimetri cubi de sange prin vena si i se face o injectie in muschi cu propriul lui singe, nu se intampla nimic, bolnavul nu va face nici o reactie zgomotoasa. Este sangele lui si-l tolereaza perfect. Dar daca aceluiasi bolnav, alergic la polen, i se face o injectie cu o solutie de polen se intimpla o adevarata drama. In cateva secunde numai, locul injectiei se inflameaza, apare stranutul, mancarimea in nas, face criza de astm si poate suferi chiar si un soc anafilactic. Polenul este o substanta straina organismului. El este un alergen. Organismul recunoaste ca este strain lui si reactioneaza brutal cautand sa-l inlature, sa-l anihileze. Reactiile alergice si alte stari patologice inrudite, de felul bolilor autoimune, pot fi combatute printr-o serie de medicamente, apartinand la diferite grupe farmacodinamice. Substantele citotoxice din categoria chimioterapicelor anticanceroase, deprima procesul imun, ca urmare a inhibarii proliferarii limfocitare determinate de stimulul antigenic. Inhibitoarele degranularii mastocitelor, de felul cromoglicatului disodic, impiedica eliberarea histaminei si altor autacoide din mastocite prin reactia antigen-anticorp. Acidul spaglumic este un antialergic care actioneaza prin blocarea cascadei complementului. Se foloseste local pentru tratamentul conjunctivitelor si rinitelor alergice. Antihistaminicele clasice sunt folosite in unele reactii alergice de tip I, unde actioneaza prin blocarea receptorilor histaminergici, cu impiedicarea consecutiva a actiunilor H1 ale histaminei eliberate prin reactia antigen-anticorp. Glucocorticoizii sunt foarte eficace fata de un spectru larg de reactii alergice si autoimune. Antagonista fiziologici ai histaminei si altor autacoide, care mediaza efectia alergica, ocupa un loc insemnat in tratamentul reactiilor alergice de tip I. Exemplul cel mai cunoscut este adrenalina, medicament esential in tratamentul socului anafilactic, de asemenea indicata pentru combaterea crizelor de astm bronsic. Antihistaminicele clasice, actualmente cunoscute sub denumirea de blocante H1, sunt compusi de sinteza care blocheaza competitiv receptorii histaminergici de tip H1, impiedicand efectele caracteristice ale histaminei. Ele trebuie deosebite de o alta grupa de antihistaminice, introduse in terapeutica ulterior - blocantele H2, de felul cimetidinei si ranitidinei - care impiedica efectele excitosecretorii gastrice ale histaminei, fiind indicate pentru tratamentul bolii ulceroase. Structura chimica a antihistaminicelor blocante H1 cuprinde gruparea etilenamino (libera sau incadrata intr-un ciclu), prezenta si in molecula histaminei. Dupa nucleul lor de baza, se pot clasifica in: etilendiamine, etanol amine, alchilamine, imidazoline, fenotiazine, piperazine si piperidine. Antihistaminicele blocante H1 impiedica efectul bronhoconstrictor si stimularea altor muschi netezi de catre histamina. Reactia exagerata a astmaticilor la histamina este atenuata. Efectele circulatorii ale histaminei - permeabilizarea capilarelor si, in mare parte, vasodilatatia la nivelul microcirculatiei sunt de asemenea inhibate, ceea ce se traduce prin protejarea partiala fata de hipotensiunea histaminica si prin impiedicare triplei reactii la injectarea intradermica de histamina. Analogiile structurale cu medicamente din alte grupe farmacodinamice determina probabil legarea si de alte tipuri de receptori specifici, ceea ce explica unele efecte centrale si vegetative. Efectul antihistaminic are drept consecinta protectia partiala sau totala fata de unele simptome ale reactiilor alergice de tip I sau anafilactice, care implica eliberarea de histamina. Eficacitatea fata de diversele manifestari clinice ale acestui tip de alergie este diferita, in functie de ponderea histaminei (fata de alti autacoizi eliberati) in generarea fenomenelor patologice respective, ca si de masura in care actiunile histaminei sunt de tip H1. La om, antihistaminicele sunt, de regula, deplin eficace fata de edemele alergice, influenteaza limitat hipotensiunea de natura anafilactica si nu impiedica accesul de astm bronsic alergic (bronhoconstrictia in astmul alergic este atribuita, in principal, unor leucotriene formate si eliberate ca urmare a reactiei antigen-anticorp). Majoritatea antihistaminicelor apartinand primei generatii au efect sedativ. Cele din grupa etanolaminelor - difenhidramina, doxilamina - ca si unele fenotiazine de exemplu prometazina, produc sedarea marcata, uneori utila, de multe ori nedorita. De asemenea, potenteaza efectul deprimant central al bauturilor alcoolice si al medicamentelor tranchilizante. Unele antihistaminice au proprietati antivomitive fiind active in raul de miscare, datorita actiunii anticolinergice centrale; in aceasta categorie sunt cuprinse difenhidramina, doxilamina, ciclizina, meclozina, prometazina. Actiunea anticolinergica centrala marcata face utila clorofenoxamina ca antiparkinsonian. Parte dintre antihistaminicele clasice au efecte anticolinergice periferice moderate sau marcate - printre acestea difenhidramina, carbinoxamina, clemastina, bromfeniramina, prometazina. Compusii fenoliazinici, de felul prometazinei, au si actiune blocanta alfa-adrenergica slaba, care poate fi cauza de hipotensume ortostatica. Efectul antiserotoninic marcat al ciproheptadinei incadreaza acest antihistaminic intr-o grupa fannacodinamica aparte. Unele antihistaminice din prima generatie au efect anestezic local, uneori marcat - cum este cazul prometazinei sau difenhidraminei. Actiunea antihistaminica, utila in unele alergii de tip anafilactic, se datoreste blocarii competitive a receptorilor histaminergici de tip H1 din periferie. Unele antihistaminice - ketotifenul, mequitazina, loratadina, terfenadina au, in plus, o actiune de inhibare a degranularii mastocitelor, respectiv inhiba (cel putin partial) eliberarea de histamina si alti mediatori chimici ai efectiei alergice de tip anafilactic. Durata efectului antihistaminic, care este in functie de proprietatile farmacocinetice, difera cu compusul. Pentru buna parte dintre antihistaminice efectul dureaza 4-8 ore - ceea ce obliga la administrarea a 3-4 doze/zi. Cateva antihistaminice au efect de durata mai lunga - se mentine 12-24 ore, ceea ce permite administrarea in 2 prize sau intr-o singura doza/zi; din aceasta categorie fac parte clorfenoxamina, clemastina, meclozina, prometazina ca si multe dintre antihistaminicele din a doua generatie - loratadina, terfenadina, cetirizina; pentru astemi-zol durata efectului depaseste 24 ore. Antihistaminicele se absorb bine din intestin. Timpul de injumatatire este relativ scurt pentru cele din prima generatie, dar mai durabil pentru majoritatea celor din a doua generatie. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatica. In cazul astemizolului, loratadinei si terfenadinei apartinand celei de-a doua generatii metabolizarea implica sistemul citocromului P450 si poate fi intarziata prin medicamente cu proprietati inhibitorii enzimatice. Cetirizina este epurata predominant prin eliminare renala. In conditii clinice, antihistaminicele sunt eficace intr-o serie de afectiuni alergice, mai ales cand acestea se manifesta acut, prin procese exsudative. Beneficiul este simptomatic si paliativ, efectul fiind limitat numai la una din componentele patogenice ale alergiei actiunea histaminei asupra structurilor efectoare (mai exact asupra receptorilor H1). Rezultate bune se obtin in rinitele si conjunctivitele din cadrul febrei de fan si polinozei: in 60-80% din cazuri rinoreea, lacrimarea si pruritul ocular dispar, iar tusea si stranutul sunt atenuate. O eficacitate similara se obtine in urticarie, mai ales in cea acuta. Uneori se produce o usurare simptomatica in dermatita atopica si dermatita de contact. Pruritul cutanat poate fi atenuat, la aceasta contribuind si efectul sedativ. Edemul laringian si edemul Quincke justifica tratamentul antihistaminic atunci cand sunt moderate; in formele grave este obligatorie injectarea de adrenalina, eventual de glucocorticoizi, antihistaminicul injectat reprezentand doar o medicatie adjuvanta. Socul anafilactic impune de asemenea, injectarea de adrenalina si glucocorticoizi, eficacitatea antihistaminicelor fiind slaba. Alte indicatii sunt reprezentate de fenomenele histaminice provocate de catre medicamentele histaminoeliberatoare, de intepaturile de insecte, precum si de atingerea unor plante. Antihistaminicele cu actiune sedativa marcata pot fi utilizate in stari de neliniste si agitatie, ca si pentru usurarea instalarii somnului. Unele medicamente din aceasta grupa sunt indicate pentru combaterea vomei si a raului de miscare; de asemenea pot fi utile in diferite tulburari vestibulare, de felul bolii Ménière si vertijelor. Antihistaminicele sunt de obicei bine suportate. Sedarea si somnolenta pot aparea deseori ca nedorite in cazul antihistaminicelor din prima generatie. Cele cu efect sedativ intens trebuie evitate in tratament ambulator, in timpul zilei, de unde denumirea de "antihistaminice de noapte"; ele provoaca diminuarea performantelor, senzatie de oboseala si potenteaza efectul deprimant al bauturilor alcoolice. Rareori, la anumite persoane, antihistaminicele provoaca neliniste, nervozitate, insomnie, tremor. In cazul intoxicatiei acute predomina fenomenele de excitatie centrala, mergand pana la tulburari psihotice si convulsii. Tulburarile digestive - greata, constipatie, dureri abdominale - sunt relativ frecvente mai ales pentru derivatii etilendiaminici, de exemplu clorpiramina sau mepiramina. Alte efecte nedorite sunt uscaciunea gurii, cresterea vascozitatii secretiilor traheobronsice, cefalee, crestere in greutate. Pentru terfenadina si astemizol au fost semnalate cazuri rare de aritmii ventriculare cu potential letal, favorizate de supradozare (absoluta sau relativa). Aplicarea locala a antihistaminicelor poate fi cauza de dermatita de contact. Diferitele medicamente antihistaminice au eficacitate asemanatoare. Raspunsul individual variabil, ca si necesitatea de a alege intre compusii mai mult sau mai putin sedativi, cu efect de durata mai scurta sau mai lunga, explica gama larga de medicamente din aceasta grupa. Unele antihistaminice pot fi utilizate, ocazional, pentru alte efecte: sedare, favorizarea aparitiei somnului, combaterea vomei si a raului de miscare, linistirea tusei. Antihistaminicele din prima generatie au, in majoritate, efect sedativ, pentru unele puternic. De asemenea, au proprietati anticolinergice semnificative, in general, efectul lor este de durata relativ scurta. Antihistaminicele din a doua generatie sunt lipsite de efect sedativ deoarece nu trec prin bariera hematoencefalica. Nu au practic proprietati anticolinergice. Unele provoaca si inhibarea degranularii mastocitelor, respectiv impiedica eliberarea unor metaboliti proinflamatori. Efectul, de regula durabil, permite administrarea intr-o singura doza/zi. Antihistaminicele reprezinta un grup de substante chimice care blocheaza complet sau in parte actiunile histaminei. Histamina, β – (4 imidazoli)etilamine, amina de origine endogena, se gasesc predominant in mastocite (celule ale tesutului conjunctiv) si provin din decarboxilarea histaminei. Histamina serica este legata de γ globulina. Histamina legata in sange si tesuturi este eliberata in inflamatii si reactii alergice. Histamina actioneaza asupra a doua tipuri de receptori histaminergici (H1 si H2). Corespunzator celor doua tipuri de receptori histaminergici exista doua tipuri antihistamine H1 si H2. Antihistaminele H1 se folosesc in tratamentul afectiunilor alergice, iar antihistaminele H2 se folosesc in tratamentul ulcerului gastric. In urma studiilor teoretice asupra structurii histaminei a rezultat ca aceasta se gaseste in doua forme stabile, in care distanta dintre azotul catenei laterale si cel din ciclul imidazolic este de 0,455 nm, respectiv de 0,360 nm. a b Acest fapt a condus la concluzia ca si receptorii pe care actioneaza sunt diferiti si produc efecte diferite. Prin studii mai aprofundate s-a demonstrat ca histamina in forma a actioneaza asupra receptorilor H1, iar in forma b actioneaza asupra receptorilor H2, producand in ambele cazurio stimularea acestora. Medicamentele ce blocheaza actiunea histaminei asupra receptorilor H1 au urmatoarea structura generala: unde: R1 si R2 sunt sisteme aromatice sau heterocicli aromatici in care unul poate fi separat de X prin grupare metilenica; X este O, N sau CH; R3 este o grupare etilenica sau un fragment cu doi atomi de C legat de azotul unui sistem heterociclic; R4, R5 sunt grupari metil, etil sau alte grupari mici sau cicluri ce includ azot. Aceasta structura generala demonstraza ca produsii pot intra in concurenta cu histamina pentru interactia cu receptorii sau sa blocheze acesti receptori. Medicamentele din aceasta grupa pot fi clasificate in urmatoarele clase principale: Eteri bazici derivati de β etanolamina; X este oxigen; Derivati de etilenamina; X este azot; Derivati de propil de propilamina; X este carbon. Primul antihistaminic H1 a fost descoperit de Bovet si Staub (1937) - 2 izopropil, 5 metilfenoxietil dietilamina, substanta este capabila sa protejeze cobaii de doze letale de histamina. Derivatii de propilamina Derivatii alchilaminici studiati initial ca spasmolitici, compusii din aceasta grupa suntderivati de n – propilamina 2 substituita. Cei mai cunoscuti derivati alchilaminici sunt: Acrivastina (semprex) - (acid 3-(6-(3pirolidin) 1 il p tolilpropenil )2 piridil); Bromfeniramina (brompheniraminedimegan, dimetane); Clorfenamina (chlorphenamine, chlorpheniramione, chlor-trimeton); Dexclorfeniramina (dexchlorpheniramine, polaramine); Dimetinden (fenistil); Triprolidina (triprolidine, actidil). Toti acesti compusi au ca interval intre doze 4-6 ore, iar ca efect secundar, in afara celui antihistaminic, au slab efect sedativ, efect anticolinergic activ sau moderat si antipruriginos. Clorfenamina - 1(4clorbenzhidril) 1(2 piridil) 3dimetilamiono propan Are proprietati antihistaminice marcate, este slab sedativ si moderat anticolinergic. Dozele obisnuite sunt de 4 mg de 4 ori pe zi. Ca efecte nedorite poate provoca somnolenta si ameteli. Feniramina – 1 fenil 1(2 piridil) 3dimetilamiono propan Se obtine din cianura de benzil care se condenseaza in toluen cu clor piridina, in prezenta amidurii de sodiu, urmata de condensarea cu dimetil aminocloretan. Produsul obtinut se hidrolizeaza la cald, cand are loc decarboxilarea cu formarea feniraminei. Proprietati fizico-chimice: este o substania microcristalina; p.t.=145-140 C0; solubila in apa si in alcool, foarte putin solubila in eter. Forma farmaceutica: Se prezinta sub forma de drajeuri, continand feniramina p-aminosalicilica. Indicatii: Are actiune antihistaminica (blocant al receptorilor H1), atenueaza unele manifestari alergice de tip anafilactic; are proprietati sedative si anticolinergice relativ slabe, efectul dureaza 6-7 ore. Se indica in urticarie, edem angineuretic, rinite alergice, boala serului, exanteme medicamentoase si alte afectiunialergice de tip anafilactic, intepaturi de insecte, prurit, insolatie, profilaxia reactiilor transfuzionale. R.A.: Se observa sedare, oboseala, somnolenta, la doze mari se observa uscaciunea gurii, tulburari de vedere, greata, cefalee, ameteli, parestezii, agitatie, mai ales la copii, dezorientare, stare confuziva, rareori varsaturi de origine centrala. C.I.: in cazul de hipersensibilitate la feniramina, adenom de prostata, glaucom cu unghi inchis; se administreaza cu prudenta la persoanele a caror profesie impune atentie si indemanare; se evita bauturile alcoolice; se impune prudenta in administrarea tranchilizantelor, neurolepticelor, hipnoticelor, inhibitoarelor de MAO. Bromfeniramina - 1(4brombenzhidril) 1(2 piridil) 3dimetilamiono propan rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r
rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r BIBLIOGRAFIE rk189f9138dkkh 19189frt38dkh6r 1. Filip Valentin – Alergia produsa de plante, animale si pesticide, Ed. Ceres, Bucuresti, 1992; 2. Valentin Stroscu – Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed.Medicala, Bucuresti, 2001; 3. Radu J.R. – H1 antihistaminicele sau blocantele receptorilor H1, Ed. Medicina Moderna, Bucuresti – 1995; 4. Simons F. E. R. – The pharmacology and use of H1 receptor antagonists drugs, Ed. N. Engl. J. Med., 1994; 5. Stoenescu M. – Antihistaminicele nesedative, Ed. Medicina Moderna, Bucuresti – 1995. Advenier C. - Dix questions sur les antihistaminiques. Gaz. Med., 2002. Babe K.S., Serafin W.E, - Histamine, bradikinine and antagonista, in: Goodman and Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, ed. X-a, p. 581-600, McOraw Hill, New York, 2003. Brogden R.N., McTavish D. - Acrivastine, Drugs, 2001. Burkhalter A., Julitts D., Frick O. - Histamine, serotonine and the ergot alkaloids, in: Kaiuing B.G. (cd.) Basic and clinical pharmacology, ed. Vl-a, p, 251-275, Lange Prentice Hali Int., London, 2003.
