Premiul Nobel in fiziologie si medicina in anul 2001

8 octombrie 2001

Adunarea Nobel a Institutului Karolinska a hotarat sa atribuie premiul Nobel in fiziologie si medicina pe 2001, in comun, urmatorilor cercetatori

Leland H. Hartwell, R. Timothy (Tim) Hunt si Paul M. Nurse

pentru descoperirile lor privind

« reglarea ciclului celular »

Introducere

Prin testamentul sau, Alfred Nobel constituia la 27 noiembrie 1895 Fundatia Nobel care avea sa acorde, incepand din 1900, premiul Nobel cercetatorilor care "au adus cele mai mari beneficii omenirii" si in particular celor care au facut cele mai importante descoperiri in domeniul fiziologiei si medicinei".

Laureatii si munca lor

In perioada 1901 - 2000 un numar de 172 de oameni de stiinta au primit premiul Nobel pentru Fiziologie si Medicina. Contributiile lor merg de la cercetarea fundamentala pana la cea clinica.

Prezentam in continuare un tabel cu cercetatorii care au primit premiul Nobel in ultimii 50 de ani si natura descoperirilor care le-au adus aceste premii.

In ultima suta de ani, premiul pentru medicina si fiziologie a fost acordat unor importante descoperiri. Dar au fost si unele omisiuni ca si unele greseli.

Prestigiul premiului Nobel vine totusi de la faptul ca comunitatea stiintifica internationala e de acord cu majoritatea deciziilor care au fost luate.

Intentia lui Nobel a fost ca premiul ca faca posibil ca cercetatorii talentati sa-si continue cercetarile fara sa se ingrijoreze de situatia materiala. Acest luctru in ziua de azi e sub semnul intrebarii. In primul rand ca varsta la care castigatorii pot primi premiul este relativ ridicata si in al doilea rand premiantii sunt deja recunoscuti ca oameni de stiinta in momentul in care primesc premiul. Oricum, studiile medicale cer un buget considerabil si grupuri mari de studiu.

Deci, premiul Nobel difera foarte mult azi fata de cel de acum 100 de ani.

Pentru juriu, datoria de a selecta laureatii la premiul Nobel este una stimulativa iar momentul citirii discursului laureatilor este o ocazie memorabila. Anuntarea premiului Nobel din Octombrie cat si ceremonia si festivitatile de decernare sunt o atractie pentru mass-media internationala.

Premiul Nobel 2001

Toate organismele sunt compuse din celule care se reproduc prin diviziune. Un adult poseda in jur de 100 000 miliarde, toate rezultate dintr-o singura celula, ovulul fecundat. Chiar si la adult, nenumarate celule se reproduc fara incetare pentru a le inlocui pe cale care mor. Pentru a putea sa se reproduca, celula trebuie sa creasca, sa-si recopieze genomul si sa-l transmita in mod fidel celulelor fiice. Aceste procese sunt coordonate de ciclul celular.

Cei trei laureati ai premiului Nobel in fiziologie

Cei trei laureati ai premiului Nobel in fiziologie si medicina au facut descoperiri majore privind mecanismul de controla ciclului celular. Ei au identificat moleculele cheie care il regleaza si a caror functionare este identica la drojdii, la plante, la animale si la om. Aceste descoperiri in biologia fundamentala au o mare semnificatie pentru tot ceea ce inseamna cresterea celulelor. 

Rezultatele acestor cercetari au permis de exemplu o mai buna intelegere a alterarilor genomului in celule canceroase si pot deschide drumul catre tratamentul maladiilor canceroase.

Leland Hartwell (nascut in 1939), Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle (Statele Unite), este recompensat pentru descoperirea unei categorii de gene care comanda ciclul celular. Una dintre aceste gene joaca un rol central in inceperea fiecarui nou ciclu, de unde numele sau, "start". Hartwell a introdus si notiunea de "puncte de control", conducand la o abordare novatoare a ciclului celular.

Paul Nurse (nascut in 1949), Imperial Cancer Research Fund, Londra, a identificat prin metode de genetica si biologie moleculara unul din factorii cheie ale reglarii ciclului celular, Kinazele dependente de cicline (CDK). El a aratat ca functionarea CDK este aceeasi de lungul evolutiei. CDK activeaza ciclul celular prin intemediul unei reactii chimice cu alte proteine.

Tim Hunt (nascut in 1943), Imperial Cancer Research Fund, Londra, este recompensat pentru descoperirea ciclinelor, proteinele care regleaza actiunea CDK. El a pus in evidenta degradarea cilcinelor in cazul diviziunii celulelor, un mecanism care s-a dovedit esential pentru reglarea ciclului celular.

Un milion de celule intr-un gram de tesut

Celulele avand cromozomi plasati in nucleu si separati de restul celulei, asa-numitele celule eucariote, au aparut pe pamant acum doua milioane de ani. Organismele continand asemenea celule pot fi unicelulare, ca cele de la amoebe, sau pluricelulare, ca cele de la plante sau animale. Corpul uman contine un numar imens de celule, in medie un milion de celule intr-un gram de tesut.

Fiecare nucleu contine intregul material ereditar (AND) plasat in 46 de cromozomi (23 de perechi de cromozomi).

De peste 100 de ani se cunoaste modul de diviziune al celulelor pluricelulare. Dar doar de 20 de ani a devenit posibila identificarea mecanismului ce regleaza ciclul celular. Acest mecanism fundamental este foarte bine conservat si functioneaza dupa aceeasi metoda in toate organismele eucariote.

Fazele ciclului celular

Ciclul celular are mai multe faze (vezi figura)

In prima faza (G1), celula creste. Cand a ajuns la o anumita marime intra in a doua faza (s) in care are loc sinteza AND. Celula isi dubleaza materialul AND si formeaza o copie a fiecarui cromozom. In urmatoarea faza (G1), celula controleaza daca raspunsul AND-ului este complet si se pregateste pentru diviziunea celulara.

Cromozomii se separa (Mitoza; M), iar celula se imparte in doua celule fiice. Prin acest mecanism, celulele fiice primesc cromozomi identici. Dupa diviziune, celulele se intorc la G1, iar celula este completa.

Durata ciclului celular difera de tipul de celula. La majoritatea celulelor mamiferelor dureaza intre 10 si 30 de ore. Celulele din prima faza a ciclului (G1) nu intotdeauna continua ciclul. Ele ies din ciclul celular si intra in stadiul de odihna (G0).

Controlul ciclului celular

Pentru toate celulele vii, este esential ca diferitele faze sa fie exact coordonate. Fazele trebuie sa urmeze o ordine corecta, iar o faza trebuie sa fie completa inainte ca cealalta faza sa inceapa. Erorile acestei coordonari pot duce la alterari de cromozomi. Cromozomi sau parti de cromozomi se pot pierde si se pot distribui gresit intre cele doua celule fiice. Aceste tipuri de alternanta ale cromozomilor sunt intalnite in celulele canceroase.

Este esentiala in aria biologiei si a medicinei intelegerea  modului in care ciclul celular este controlat.

Laureatii premiului Nobel din acest an au facut descoperiri la nivel molecular, privind modul in care alterneaza fazele ciclului celular.

Ciclul celular genetic in celulele de drojdie

Leland Hartwell a realizat la sfarsitul anului 1980 posibilitatea de a studia ciclul celular cu metode genetice. A folosit drojdia brutarului ca model de sistem care a fost foarte potrivit pentru studierea ciclului celular. Intr-o serie de experiente din anii 1970 - 1971 el a izolat celulele de drojdie care controlau ciclul celular si care au fost alterate. Prin acest experiment a reusit sa identifice mai mult de 100 de gene implicate in controlul ciclului celular, asa numitele gene CDC (gene ale ciclului celular). Unul din aceste gene, numit de Hartwell CDC 28, controleaza primul pas spre prima faza (G1), asa numita "start". In plus, Hartwell a studiat sensibilitatea celulelor de drojdie la iradiere. Pe baza descoperirilor, el a introdus conceptul de "punct de control" care inseamna ca ciclul celular este oprit atunci cand ADN-ul este distrus. Scopul este sa lase timp pentru ca ADN-ul sa se refaca inainte ca celula sa treaca la cealalta faza a ciclului. Mai tarziu, Hartwell a folosit conceptul de "punct de control" pentru a stabili o ordine corecta intre fazele ciclului celular.

Un principiu general

Paul Nurse a urmarit descoperirile facute de Hartwell in folosirea metodelor genetice pentru studiile ciclului celular. A folosit un tip diferit de drojdie, Schizzosaccharomyces pombe, ca organism model. Aceasta drojdie este o ruda indepartata a drojdiei brutarului, pentru ca s-au separat in timpul evolutiei acum mai bine de un milion de ani.

La mijlocul anilor 1970, Ppaul Nurse a descoperit gena cdc2 in S. Pombe. A aratat ca aceata gena avea o anumita functie in controlul diviziunii celulare (tranzitia de la G2 la mitoza). Mai tarziu a aflat ca cdc2 avea o functie mai generala. Era identica cu gena "start" pe care Hartwell a identificat-o la drojdia brutarului, controland tranzitia de la G1 la S.

Gena cdc2 descoperita regleaza diferitele faze din ciclul celular. In 1987, Paul Nurse a izolat gena corespondenta la oameni si a numit-o mai tarziu CDK1. Nurse a aratat ca activarea CDK e dependenta de fosforilarea reversibila prin care grupurile de fosfat sunt legate de sau dislocate din proteine. Pe baza acestei descoperiri, au fost descoperite 6 molecule diferite de CDK la oameni.

Descoperirea primului ciclin

Tim Hunt a descoperit primele molecule de ciclin la inceputul anilor 80. Ciclinele sunt proteine care se formeaza si se degradeaza in cursul fiecarui ciclul celular. Au fost numite cicline din cauza faptului ca nivelul acestor proteine variaza periodic in timpul ciclului celular. Descoperirea ciclinelor a fost facuta folosindu-se bureti de mare Arbacias, ca sistem model. Rezultatul descoperirii lui Hunt a fost ca aceasta proteina a fost modificata periodic in ciclul celular. Modificarea periodica este un mod de control al mecanismului, foarte important in ciclul celular. Mai tarziu, Hunt a descoperit cicline si la alte specii si a descoperit ca si aici ciclinele erau conservate in cursul evolutiei. Astazi au fost descoperite in jur de 10 cicline la oameni.

Motorul si cutia de viteze a ciclului celular

Cei trei laureati ai premiului Nobel au descoperit mecanisme moleculare care regleaza ciclul celular. Cantitatea de molecule este constanta in timpul ciclului celular, dar functiile difera datorita functiei regulatorii a ciclinelor. CDK si ciclinele impreuna conduc ciclul celular de la o faza la alta. Moleculele de CDK pot fi comparate cu un motor iar ciclinele cu o cutie de viteze controland daca motorul va merge in stadiul urmator mai domol sau daca conduce celula mai departe in faza urmatoare.

Impactul acestor descoperiri

Multe studii bio-medicale vor beneficia de aceste descoperiri de baza, care pot avea rezultatul in diferite subiecte. Descoperirile sunt importante in intelegerea medului in care cromozomii instabili se dezvolta in celulele canceroase, cum partile din cromozomi sunt rearanjate sau dsitribuite intre celulele fiice. Este posibil de asemenea, alterarea unor cromozomi in urma onui ciclu celular deficitar. Moleculele din CDK si cicline colaboreaza de asemenea in timpul ciclului celular cu genele de suprimare a tumorilor (p53 and Rb).

Descoperirile din domeniul ciclului celular vor fi folosite in diagnosticul tumorilor. In tumorile umane se gaseste adesea un nivel ridicat de molecule CDK si cicline, ca de exemplu in cancerul de san sau in cel la creier. Pe termen lung, descoperirile pot sa deschida noi principii in terapia cancerului. Deja sunt in derulare cercetari clinice care utilizeaza inhibitori ai moleculelor CDK.