STADIALIZAREA TUMORILOR TESTICULARE

Perfectionarea tehnologiei de diagnostic neinvaziv si mai buna cunoastere a raspunsului terapeutic la diversele protocoale terapeutice au permis identificarea de categorii si subcategorii prognostice de pacienti cu TTG, tradusa prin elaborarea unor sisteme de clasificare stadiala. Experienta acumulata in centre medicale (in special nord-americane) cu traditie in managementul TTG a permis elaborarea unor protocoale codificate de diagnostic si tratament multimodal, a daptate tipului histologic al acestora (TGS/TGNS) si stadiului de boala.

Nu exista un sistem uniform, unanim acceptat de clasificare stadiala. Aceste sisteme de clasificare stadiala au un caracter institutionalizat si traduc experienta centrului respectiv in managementul TTG.

Reamintim investigatiile paraclinice ce vor confirma prezumtia clinica de tumora testiculara si vor stabili amploarea extensiei acesteia la distanta, definind diagnosticul stadial clinic preterapeutic.

Protocolul standard^{51, 65} de diagnostic clinic al unei tumori testiculare include obligatoriu, pe langa examenul clinic local si general al pacientului: ecografia testicu-lara (scrotala/ inghinala/ abdominala), radiografia toracica standard, tomografia computerizata abdominopelvina, markerii tumorali si examenul anatomopatologic al piesei de orhidectomie radicala.

Optional^{51, 65} sunt utilizate urografia, limfografia bipedala, scintigrafia (hepatica, osoasa, cerebrala), ultrasonografia retroperitoneului, examenul CT al toracelui si capului, examenul in rezonanta magnetica nucleara, examenul histologic al materialului patologic (adenopatie, metastaza) recoltat operator, examenul citogenetic si markerii imunohistochimici.

In general, toate sistemele de clasificare stadiala recunosc cele trei nivele de diseminare descrise de stadiere clinica emisa in 1951 de Boden si Gibb³⁸:

Stadierea Boden - Gibb

Stadiul I: tumora in scrot, ce nu a depasit testiculul

Stadiul II: tumora in scrot cu adenopatii exclusiv retroperitoneale

Stadiul III: tumora in scrot cu metastaze depasind spatiul retroperitoneal.

Caracterul imprecis al stadiului II (include grade diferite de extensie a bolii cu, evident, prognostic diferit) a necesitat ulterior recomandarea unei corectii⁵³:

II A - metastaza microscopica descoperita prin limfodisectie

II B - adenopatie cu Ø < 5 cm

II C - adenopatie cu Ø > 5 cm.

Vom prezenta in continuare sistemele de clasificare stadiala de circulatie mai larga in lumea medicala.

Stadierea MAIER si MITTEMEYER (Walter Reed Army Medical Center, Washington).

Sistem cu caracter preterapeutic, cu larga circulatie in Statele Unite⁵⁵. Ofera criterii prognostice importante prin efortul de a identifica pacientii cu risc evolutiv / raspuns terapeutic diferit in cadrul clasicelor categorii stadiale Boden Gibb. Astfel, boala adenopatica "oculta" (descoperire microscopica) este asimilata stadiului I. Stadiul III include in mod rational, sub raport prognostic, boala adenopatica retroperitoneala avansata. Tot in stadiul III este ierarhizata amploarea metastazarii: metastazarea toracica este considerata cu prognostic mai bun ca cea intr-un viscer solid, intre ele incadrandu-se boala adenopatica abdominala avansata.

Tot Mayer propune o clasificare particulara a seminoamelor pure prin prisma terapiei specifice (radioterapia)⁴³.

Astfel, stadiul III va inregistra doua subcategorii stadiale:

stadiul III A - diseminare ganglionara supradiafrgmatica

stadiul III B - metastazare pulmonara sau in alt viscer.

Tabel 7.

Sistemulul de stadiere Maier si Mittemeyer

I A - tumora limitata la testicul, fara diseminare clinic si radiologic

I B - prezenta de metastaze microscopice in ganglionii retroperitoneali extirpati prin LAR de

stadiere.

Stadiul II - diseminare limfoganglionara retroperitoneala (clinic si radiologic)

II A - boala adenopatica retroperitoneala minora

II B - boala adenopatica retroperitoneala moderata

Stadiul III - boala metastatica deasupra diafragmului sau viscerala (clinic si radiologic)

III A - boala limitata la ganglionii supraclaviculari

III B₁ - ginecomastie ± modificarea markerilor tumorali specifici

III B₂ - boala pulmonara minima (sub 5 leziuni in fiecare camp pulmonar, nici una cu Ø > 2 cm)

III B₃ - boala pulmonara avansata (orice tumora pulmonara, mediastinala, hilara cu Ø > 2 cm)

III B₄ - boala abdominala avansata (masa abdominala palpabila, uropatie prin compresie extrinseca)

Clasificarea stadiala SKINNER (US Cancer and Research Institute, Los Angeles).

Clasificare post-terapeutica, histopatologica de foarte larga circulatie, rationala si practica in stabilirea protocoalelor terapeutice⁵⁵. Astfel, pentru TTGNS se disting doua etape evolutive ce reclama strategii terapeutice diferite : etapa de boala timpurie (early stage disease) cuprinzand stadiile A, B₁ si B₂ si etapa de boala avansata (advanced disease) incluzand stadiile B₃ si C. Daca in A, B₁ si B₂ terapia primara standard a constituit-o si o constituie inca pentru multi LARP primara, in stadiile B₃ si C (ce definesc categoria de "poor risc") chimioterapia primara este standardul terapeutic de prima linie.

Un dezavantaj comun clasificatiilor Walter Reed General Hospital si Skinner (Richie J.P. ⁵⁵) il reprezinta lipsa de informatii asupra extensiei locale a tumorii.

Tabel 8.

Sistemulul de stadiere Skinner
(preluat dupa Richie J.P.⁵⁵)

Stadiul B - extensie limitata la teritoriul limfoganglionar retroperitoneal

Stadiul B₁ - micrometastaze in mai putin de 6 ganglioni bine incapsulati

Stadiul B₂ - micrometastaze in mai mult de 6 ganglioni / sub 6 ganglioni cu metastaze

ganglionare cu Ø > 2 cm, cu invazia grasimii retroperitoneale

Stadiul B₃ - adenopatii cu Ø > 5 cm, masa abdominala palpabila (bulky)

Clasificarea stadiala JAVADPOUR (National Cancer Institut, Bethesda, Maryland

Sistem de stadiere post-terapeutica, pe criterii chirurgical-histologice ^38,52, oferind informatii extrem de utile sub raport prognostic si al incadrarii terapeutice pentru fiecare stadiu.

Clasificatia ia in consideratie principalii factorii determinanti ai evolutiei naturale a bolii, bazandu-se pe datele raportului anatomopatologic, singura dovada obiectiva a neoplaziei.Gratie acestor calitati, sistemul se bucura de o larga circulatie in centrele urologice nord-americane.

Tabel 9.

Sistemul de stadiere Javadpour
(preluat dupa Javadpour N.³⁸)

Clasificarea stadiala INDIANA (Indiana University, Indianapolis).

Sistem de stadiere post-terapeutica, clasificatia Indiana^{14, 54} este guvernata de rolul chirurgiei si dovezilor anatomo-patologice in estimarea prognostica si proportionarea terapiei.

Tabel 10.

Sistemul de stadiere Indiana - criteriile  de stadiere
(preluat dupa Donohue J.P.¹⁴)

T₁ - tumora limitata la testicul

T₂ - tumora invadeaza funiculul spermatic

T₃ - tumora extinsa la scrot sau tumora orhidectomizata/ biopsiata pe cale scrotala sau chirurgie
scrotala anterioara

Stadiu N

N₀ - ganglioni negativi

N₁ - ganglioni invadati doar microscopic

N_2a - gaglioni invadati macroscopic, ǿ < 2 cm

N_2b - gaglioni invadati macroscopic, ǿ > 2 cm

N₃ - invazia tesutului areolar adiacent, fara restanta macroscopica dupa LARP

Stadiu M

M₀ - fara metastaze

Dincolo de aceste merite derivate din pasiunea unuia din cei mai reputati chirurgi, promotor al rolului LARP in managementul TTG (Donohue J.P. ^{12, 14,} ), vom sublinia semnificatia particulara pe care acest renumit centru de referinta o acorda "ofenselor oncologice"- abordul chirurgical diagnostic si terapeutic al tumorii primare pe cale scrotala.

Astfel, riscul oncologic al explorarilor scrotale nefinalizate ablativ, al punctiilor biopsie trans-scrotale si al orhidectomiilor scrotale, se traduce prin trecerea cazului in stadiul local maxim avansat, indiferent de stadiul local per se al tumorii!

Pornind de la aceste criterii (tabel 10.), Donohue J.P. citat de Proca E. ⁵⁴ propune clasificarea urmatoare:

TABEL 11.

Sistemul de stadiere Indiana
(preluat dupa Proca E. ⁵⁴)

II II A T₁ N_1a N_1b M₀

II B T₁ N_1a N_1b N₃ M₀

II C T₁ (T₂ T₃) N₄ M₀

III III A orice T orice N M₁

III B orice T orice N M₁

Clasificarea stadiala ROYAL MARSDEN HOSPITAL (Marea Britanie).

Clasificatia stadiala Royal Marsden Hospital (Peckham et al., 1979)⁴⁷ reprezinta unul din cele mai elaborate sisteme de stadiere, fiind utilizat in Marea Britanie. Sistem post-terapeutic, acesta integreaza in mod explicit (stadiu distinct) valoarea markerilor (stadiul IM) si metastazarea ganglionara supradiafragmatica (stadiul III).

Metastazarea pulmonara, de prognostic mai bun ca cea extra-pulmonara, se bucura de o atentie speciala, ocupand primele trei substadii ale stadiului de boala diseminata IV. Conform acestui sistem de stadializare, sunt considerati in stadii avansate pacientii in stadiile II B, II Csi III, iar in stadii precoce cei in I si II A.

Tabel 12.

Sistemul de stadiere Royal Marsden Hospital
(preluat dupa Newlands S.K. et al.⁴⁷)

Stadierea TNM 1992 (UICC).

Sistem cu caracter preterapeutic, de circulatie in tarile europene, unde

T tumora

Tx - nu sunt intrunite conditiile minime necesare clasificarii

T0 - absenta tumorii

T1 - tumora limitata la testicul, nu depaseste albugineea,

T2 - tumora invadeaza albugineea

T3 - tumora invaziva in rete testis sau epididim

T4a - tumora invaziva in funiculul spermatic

T4b - tumora invaziva in peretele scrotal

Extensia tumorii primare este clasificata obligatoriu dupa orhidectomie (clasificarea patologica pT)

N adenopatia

Nx - ganglioni neinvestigati

N0 - absenta invaziei ganglionilor regionali

N1 - invazia unui singur ganglion homolateral (daca este inghinal, este mobil)

N2 - invazie ganglionara controlaterala sau bilaterala (sau ganglioni inghinali multipli, mobili)

N3 - masa ganglionara abdominala palpabila (sau ganglioni inghinali ficsi)

N4 - invazia ganglionilor juxtaregionali

Ganglionii regionali sunt cei abdominali periaortici si pericavi; ganglionii ilio-inghinali sunt considerati regionali dupa chirurgia scrotala sau inghinala.

M metastaza

Mx - nu s-au facut investigatii pentru depistarea metastazelor

M0 - metastaze absente

M1 - metastaze prezente (pulmonare, hepatice, osoase, cerebrale, etc.).

La aprecierea parametrilor de diseminare (N,M) se adauga gradul de certitudine definit prin simbolul C; exista 5 grade de certitudine notate cu urmatoarele simboluri:

C1 - certitudine clinica

C2 - certitudine imagistica (metodele imagistice speciale)

C3 - certitudine chirurgicala, postoperatorie

C4 - certitudine histopatologica

C5 - stadiere necroptica.

Aprecierea specimenului anatomic va completa clasificarea cu precizarea gradului de diferentiere celulara a populatiei tumorale definit prin simbolulu G:

Gx - diferentiere neprecizata

G1 - grad inalt de diferentiere

G2 - grad mediu de diferentiere

G3 - grad mic de diferentiere sau absenta diferentierii.

Analiza histologica a elementelor stadiale T, N si M realizeaza stadierea patologica si este definita prin simbolul p (pT, pN, pM).

Exhaustiv prin multitudinea de elemente stadiale analizate si codificarea precisa a extensiei bolii, sistemul nu raspunde nevoilor practice, fiind greoi de utilizat.

Foarte recent s-a reusit gruparea factorilor prognostici intr-un posibil sistem universal de stadializare, elaborat de American Joint Committee (AJCC) si adoptat de catre UICC in sistem TNM. Aceasta a fost publicata oficiala ca stadializarea TNM in 1997.

Bazata pe analiza factorilor prognostici din studiile chirurgicale si de chimioterapie, clasificarea urmeaza regulile generale de stadializare TNM in care sunt incluse, pentru prima oara, valorile markerilor tumorali: elementul stadial S. A rezultat un sistem unic de stadializare, intrunind principiile practice si biologice cu inalta relevanta practica pentru incadrarea pacientilor in grupe prognostice majore, in care rezultatele terapeutice sunt similare cand sunt tratate similar.

Noua stadializare TNM^{42, 51} pentru tumorile testiculare, elaborata de American Joint Committee on Cancer (AJCC, 1997) si adoptata de UICC este prezentata in continuare:

Tumora primara

PTx        tumora primara nu poate fi desemnata (daca nu s-a facut orhidectomia
radicala se codifica Tx)

pT₀            tumora primara nu poate fi pusa in evidenta

pTis           carcinom in situ (intratubular germ cell neoplasia)

pT1        tumora limitata la testicul si epididim, fara invazie vasculara sau lim-
fatica; tumora poate interesa tunica albuginee (nu si tunica vaginalis)

pT2        tumora limitata la testicul si epididim cu invazie vasculara sau limfatica
sau tumora care penetreaza albugineea cu invazia tunicii vaginalis

pT3        tumora invadeaza cordonul spermatic ± invazie vasculara - limfatica

pT4        tumora invadeaza scrotul ± invazie vasculara - limfatica

Adenopatia

Stadializare clinica

Nx          ganglionii regionali nu pot fi desemnati

N0          fara metastaze in ganglionii limfatici

N1          masa ganglionara de pana la 2 cm in cea mai mare dimensiune sau
ganglioni multipli cu dimensiunea maxima de pana la 2 cm

N2          masa ganglionara mai mare de 2 cm, dar de maxim 5 cm in dimensiunea
cea mai mare sau ganglioni multipli, oricare mai mare de 2 cm dar de maxim 5 cm in cea mai mare dimensiune

N3          masa ganglionara de peste 5 cm in dimensiunea cea mai mare.

Stadializare patologica

pN0        fara metastaze in ganglionii limfatici

pN1        masa ganglionara de pana la 2 cm in cea mai mare dimensiune si pana la
5 ganglioni pozitivi, cu dimensiunea maxima de pana la 2 cm

pN2        masa ganglionara mai mare de 2 cm dar pana la 5 cm in cea mai mare
dimensiune; peste 5 ganglioni pozitivi, cu diametrul maxim de 5 cm; extensie extranodala a tumorii

pN3        masa ganglionara de peste 5 cm in cea mai mare dimensiune.

Metastaze la distanta

M0         fara metastaze la distanta

M1         interesare ganglionara extraregionala sau metastaze pulmonare

M2         metastaze viscerale nonpulmonare

Categoriile pN si pM corespund categoriilor N si M.

Markeri tumorali serici

Observatii: tumori seminomatoase; N indica limita superioara a valorii normale.

Gruparea stadiala rezultanta este urmatoarea:

Tabel 13.

Sistemul de stadiere TNM (1997)

Stadiul I

I A          pT1, N0, M0, S0

I B          pT2, pT3, pT4; N0; M0; S0

IS oricare pT, N0, M0, oricare S

Stadiul II

II A oricare pT, N1, M0, S0

oricare pT, N1, M0, S1

II B oricare pT, N2, M0, S0

oricare pT, N2, M0, S1

II C oricare pT, N3, M0, S0

oricare pT, N3, M0, S1

Stadiul III

III A      oricare T, oricare N, M1, S0

oricare T, oricare N, M1, S1

III B oricare T, oricare N, M0, S2

oricare T, oricare N, M1, S2

III C      oricare T, oricare N, M0, S3

oricare T, oricare N, M1, S3

Comparativ cu clasificarea TNM anterioara (Miron L., 1999 ⁴²):

- stadiul I de boala cuprinde tumori cu/ fara invazie limfatica si cele cu persistenta valorilor crescute ale markerilor in absenta evidentelor clinice sau radiologice a depozitelor metastatice. Include distinct tumora germinala intratubulara in elementul stadial T - subcategoria Tis (carcinom in situ).

- stadiul II de boala include prezenta adenopatiilor retroperitoneale, cu/fara cres-terea valorilor markerilor tumorali. Subcategoriile N1, N2, N3 sunt definite de dimensiunea maxima a ganglionilor invadati: Ø sub 2 cm, intre 2-5 cm si peste 5 cm.

- stadiul III de boala defineste prezenta metastazelor la distanta, incluzand doua subcategorii: metastaze ganglionare juxtaregionale si pulmonare (M1a) si metastazele la distanta, altele decat cele anterior mentionate (M1b).

Prognosticul pacientilor cu TTG rezulta din confruntarea datelor clinice si histologice esentiale (tipul celular germinal al tumorii princeps; prezenta de elemente trofoblastice; cantitatea, amploarea si tipul extensiei tesutului neoplazic) cu stadiul eficientei protocoalelor terapeutice actuale.

Rezulta sistemele de clasificare prognostica. Prezentam in continuare ele mai utilizate doua sisteme de clasificare prognostica:

Clasificarea Prognostica Internationala a Tumorilor Germinale

Prognostic bun

o       Tumori nonseminomatoase

tumori testiculare sau primitiv retroperitoneale, cu:

absenta metastazelor viscerale extrapulmonare si

markeri :

AFP < 1000 ng/ml

bHCG < 5000 UI/l (1000 ng/ml)

LDH < 1,5 x N.

* 56% din TGNS.

o       Tumori seminomatoase

indiferent de localizarea primitiva, cu:

absenta metastazelor viscerale extrapulmonare si

AFP normala, orice valoare a bHCG si LDH.

90% din TGS.

Prognostic intermediar

o       Tumori nonseminomatoase

tumori testiculare sau primitiv retroperitoneale, cu:

absenta metastazelor viscerale extrapulmonare si

valori intermediare ale markerilor

AFP 1000 - 10.000 ng/ml

bHCG  5000 - 50.000 UI/l

LDH 1,5 x N.

28 % TGNS.

o       Tumori seminomatoase

indiferent de sediul tumorii primare, cu:

metastaze viscerale extrapulmonare si

AFP normala, orice valoare a bHCG si LDH.

10% din seminoame.

Prognostic rezervat

o       Tumori nonseminomatoase

primitive mediastinale sau

metastaze viscerale extrapulmonare sau

valori crescute ale markerilor: oricare din

AFP > 10.000 ng/ml

bHCG > 50.000 UI/l (1000 ng/ml)

LDH > 10 x N.

16% din TGNS.

o       Tumori seminomatoase

fara pacienti clasificati in grupa cu prognostic rezervat.

Clasificarea prognostica INDIANA

Extindere minima

Valori crescute ale markerilor serici (AFP sau HCG) evidentiate dupa LARP

Noduli limfatici cervicali +/- interesare retroperitoneala

Boala retroperitoneala nepalpabila nerezecabila

Metastaze pulmonare minime: sub 5/ camp pulmonar si cea mai mare sub 2 cm.

Extindere moderata

Masa abdominala palpabila (sau masa tumorala mai mare de 10 cm la CT abdominala) fara interesare supradiafragmatica

Metastaze pulmonare intre 5-10 / camp pulmonar cu cea mai mare sub 3 cm, sau masa pulmonara solitara mai mare de 2 cm (+/- boala retroperitoneala nepalpabila), sau adenopatie mediastinala de pana la 50% din diametrul intratoracic.

Extindere masiva

Tumora mediastinala primitiva cu celule germinale nonseminomatoase sau metastaze mediastinale cu diametrul mai mare de 50% din cel intratoracic, sau mai mult de10 metastaze pulmonare/camp; multiple metastaze pulmonare, cea mai mare de peste 3 cm.

Masa abdominala palpabila + metastaze pulmonare

Metastaze hepatice, osoase sau SNC